Vitrakvi (Larotrectinib) per il cancro in adulti e bambini
Circa l'1% dei tumori solidi (ma fino al 60% di alcuni tumori nei bambini) contiene un cambiamento genetico noto come fusione genica dei recettori neutrofici (NTRK). Larotrectinib è un inibitore selettivo della chinasi del recettore della tropomiosina (TRK) che blocca l'azione delle proteine di fusione NTRK che portano a segnali incontrollati di TRK e crescita del tumore. Oltre ai benefici, gli effetti collaterali sono spesso lievi rispetto a molti altri trattamenti contro il cancro.
usi
Vitrakvi è indicato per adulti e bambini che hanno la fusione del gene NTRK senza una mutazione di resistenza acquisita nota, che hanno tumore metastatico o cancro localmente avanzato (per cui la chirurgia sarebbe sfigurante) e per i quali non esistono trattamenti alternativi soddisfacenti (o se il il cancro ha progredito seguendo questi trattamenti).La diagnosi della fusione genica può essere fatta su sequenze di nuova generazione (vedi sotto). È questa specifica "impronta digitale" genetica che determina chi può rispondere al farmaco, il che rende Vitrakvi una terapia mirata per il cancro.
Tipi di cancro
Mentre una media dell'1 per cento dei tumori solidi contiene proteine di fusione NTRK, l'incidenza del gene di fusione può raggiungere il 60 percento o più in alcuni tipi di tumori rari, come i tumori del fibrosarcoma infantile e della ghiandola salivare. Mentre l'un percento può sembrare un piccolo numero, il gene della fusione è stato trovato in una vasta gamma di tipi di tumore, che rappresentano un gran numero di persone.Negli studi che hanno portato all'approvazione, i tipi di cancro trattati (e quante volte sono stati trattati) con larotrectinib includevano una varietà di diversi tumori.
Come è usato?
Vitrakvi viene somministrato due volte al giorno, sia come capsule che come soluzione orale. La dose per gli adulti è di 100 mg due volte al giorno, e questo viene continuato fino a quando un tumore progredisce o gli effetti collaterali limitano il trattamento.Studi di ricerca
Vitrakvi è stato approvato in seguito a tre studi clinici condotti su adulti e bambini che hanno dimostrato una notevole efficacia.Uno studio pubblicato in Il New England Journal of Medicine ha esaminato 55 adulti e bambini dai 4 mesi ai 76 anni. In questo studio, il tasso di risposta era del 75% (da una revisione indipendente della radiologia) e dell'80% secondo lo sperimentatore della risposta. Non è ancora noto per quanto tempo continuerà la risposta, poiché la durata mediana della risposta (la quantità di tempo dopo la quale il 50% dei tumori sarebbe progredito e il 50% sarebbe ancora controllato) non è stato raggiunto a 8,3 mesi di follow-up.
Il grado di risposta variava, con il 13% di risposte complete, il 62% di risposte parziali e il 9% di malattia stabile. Più della metà delle persone è rimasta priva di progressione dopo un anno.
All'inizio del trattamento, il tempo mediano prima della comparsa di una risposta era di 1,8 mesi.
Mentre risposte come queste potrebbero non sembrare importanti per alcuni, è importante notare come ciò differisca dai trattamenti tradizionali come la chemioterapia. Con la chemio, la maggior parte delle persone impiegherebbe circa 6 mesi per progredire in caso di cancro avanzato.
Studio pediatrico
Un altro studio pubblicato in Lancet Oncology ha esaminato l'efficacia di larotrectinib in neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 1 mese e 21 anni e ha riscontrato un tasso di risposta del 90% nei bambini con tumori con il gene della fusione.Questo è stato notevole, poiché tutti questi bambini avevano tumori solidi metastatici o localmente avanzati o tumori cerebrali o del midollo spinale che avevano progredito, recidivato o che non avevano risposto alle terapie attualmente disponibili.
I bambini trattati senza il gene della fusione non hanno avuto risposta obiettiva.
Mentre la maggior parte delle persone studiate aveva tumori metastatici, due dei bambini presentavano fibrosarcoma infantile non metastatico ma localmente avanzato, in cui la terapia convenzionale avrebbe comportato la perdita di un arto. I tumori in questi bambini si sono ristretti abbastanza da essere in grado di sottoporsi a un intervento chirurgico risparmiatore degli arti con intento curativo e sono rimasti liberi dal cancro dopo 6 mesi di follow-up.
Ci sono diversi studi clinici supportati dal National Cancer Institute in corso che studiano ulteriormente il farmaco e i suoi effetti su diversi tipi e stadi del cancro.
Come cambiano i geni
Le terapie mirate sono farmaci che mirano a specifici percorsi o recettori che un cancro usa per crescere. Queste terapie differiscono dai farmaci chemioterapici (farmaci progettati per eliminare le cellule che si dividono rapidamente) in quanto mirano specificamente al cancro. Per questo motivo, le terapie mirate spesso hanno meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia.geni
Il nostro DNA è costituito da cromosomi e su questi cromosomi ci sono migliaia di geni. I geni possono essere pensati come un "codice" che viene utilizzato per creare tutto, dal colore degli occhi alle proteine coinvolte nella crescita delle cellule.mutazioni
Nelle mutazioni, diverse "lettere" possono essere inserite, eliminate o riorganizzate in modo che questo codice enunci un messaggio errato per creare una proteina. Nei geni di fusione, parte di un gene è fuso con un altro gene. Esistono due tipi di questi cambiamenti genetici associati al cancro, tra cui:- mutazioni ereditarie o germinali, che sono geni anormali con cui una persona nasce. Alcuni di questi possono predisporre qualcuno allo sviluppo del cancro. (Un esempio sono le mutazioni del gene BRCA associate al cancro al seno.)
- mutazioni acquisite o somatiche, che sono cambiamenti che si verificano dopo la nascita in reazione agli agenti cancerogeni ambientali, o semplicemente a causa dei normali processi metabolici delle cellule. Quando si verificano cambiamenti genetici nei geni che codificano per le proteine controllano la crescita delle cellule tumorali (mutazioni del driver), può svilupparsi un cancro.
Geni del Cancro
Le mutazioni in due tipi di geni possono portare allo sviluppo del cancro (e spesso sono presenti cambiamenti genetici in entrambi).Due tipi di geni che portano al cancro
- Geni soppressori del tumore
- oncogeni
Gli oncogeni sono spesso autosomici dominanti e sono coinvolti nella crescita e nella divisione delle cellule. Quando questi geni sono anormali, possono essere visualizzati come proteine di controllo per spingere verso il basso sull'acceleratore di un'auto (mantenendo una divisione cellulare) senza mai fermarsi.
Modo di agire
Mentre molte terapie mirate mirano a specifiche mutazioni nelle cellule tumorali (che successivamente codificano per proteine anormali), Vitrakvi prende di mira le proteine che derivano da una fusione genica di neurotrofici del recettore tirosin-chinasi (NTRK)..Le chinasi del recettore della tropomiosina (TRK) sono un gruppo di proteine di segnalazione coinvolte nella crescita delle cellule. Quando i geni che producono queste proteine sono anormalmente fusi con un altro gene, il gene può essere "attivato", con conseguente segnale che fa crescere un cancro.
Larotrectinib può inibire questi segnali anormali in modo che il cancro non cresca più. Al momento attuale, larotrectinib è l'unico inibitore selettivo TRK in fase di studio.
Medicina di precisione
Farmaci come il Vitrakvi (larotrectinib) sono una componente importante di quella che viene chiamata medicina di precisione. La medicina di precisione è un approccio che esamina informazioni specifiche sul tumore di una persona (come i cambiamenti genetici discussi sopra) per diagnosticare e curare il cancro. Questo è in contrasto con l'approccio "one-size-fits-all" per il trattamento dei tumori basato sul solo tipo di cellula.Il numero di persone affette da cancro che potrebbero trarre beneficio dalla medicina di precisione varia in base al tipo di tumore, ma si stima che tutte le terapie di medicina di precisione combinate (incluso il larotrectinib) possano attualmente funzionare dal 40% al 50% delle persone complessive.
Le opzioni di trattamento della medicina di precisione sono generalmente valutate sulla base del tipo di tumore, ma ora questo sta cambiando. Keytruda (pembrolizumab) è stato il primo trattamento di medicina di precisione utilizzato in tutti i tipi di cancro e ora larotrectinib è il secondo.
Profilo molecolare
Per sapere se una persona affetta da cancro potrebbe trarre beneficio dalla medicina di precisione, è importante conoscere non solo il tipo o sottotipo del tumore, ma anche i cambiamenti molecolari e genetici alla base che sono presenti. Ad esempio, il test molecolare (profilazione genica) dei tumori polmonari è ora raccomandato per la maggior parte delle persone a cui viene diagnosticata la malattia (chiunque abbia un carcinoma polmonare non a piccole cellule).Sequenza di prossima generazione
Mentre i test per specifiche mutazioni geniche possono essere eseguiti per cancri specifici, il rilevamento di cambiamenti genetici in tumori come il gene di fusione NTRK richiede un sequenziamento di prossima generazione. Questo test è molto più completo e cerca mutazioni, amplificazione del gene e fusioni (come le fusioni TRK) che possono essere targetizzabili dai farmaci attuali.Il gene di fusione NTRK è stato trovato negli anni '80, ma non è stato fino alla disponibilità del sequenziamento di prossima generazione che gli scienziati hanno potuto testare la presenza di questo gene su diversi tipi di cancro.
Cambiamenti come il gene di fusione NTRK sono indicati come "tumore agnostico", il che significa che possono essere trovati in molti diversi tipi di cancro.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali del trattamento del cancro sono ben noti a molti, in particolare quelli relativi alla chemioterapia. Fortunatamente, gli effetti collaterali correlati a larotrectinib sono stati relativamente pochi e miti. Gli effetti collaterali sono classificati su una scala da 1 a 5, dove 5 è il peggiore. Negli studi, il 93% dei pazienti ha avuto effetti collaterali classificati di grado 1 o 2, 5% ha avuto sintomi di grado 3 e non sono stati rilevati effetti di grado 4 o 5.Di importanza ancora maggiore è che non una singola persona aveva bisogno di interrompere i farmaci a causa di effetti collaterali, e solo il 13 per cento ha richiesto una diminuzione della dose per questo motivo. Anche quando la dose è stata ridotta per queste persone, tuttavia, il farmaco non è stato meno efficace.
Gli effetti indesiderati più comuni inclusi:
- Anemia (dal 17 al 22 per cento)
- Test di funzionalità epatica aumentati (dal 22 al 44%)
- Aumento di peso (4 percento)
- Conteggio dei globuli bianchi abbassati (21 percento)
Resistenza acquisita
La resistenza è il motivo per cui la maggior parte dei tumori progredisce durante trattamenti come la terapia mirata e l'11% delle persone studiate ha sviluppato una resistenza che porta alla progressione della malattia.Si ritiene che la resistenza sia il più delle volte dovuta a mutazioni acquisite che alterano l'NTRK e, si spera (come abbiamo visto con molte altre terapie mirate), i farmaci di seconda e terza generazione in questa categoria saranno sviluppati per coloro che affrontano la resistenza.
Costo
Il costo di larotrectinib, come i farmaci antitumorali approvati più di recente, è notevole. È difficile valutare questo farmaco, soprattutto perché nessun altro farmaco contemporaneo è abbastanza disponibile.È importante verificare con il proprio medico per vedere quali trattamenti sono coperti dalla vostra assicurazione.
Una parola da Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) è unico in quanto può funzionare per molti diversi tipi di cancro per soddisfare le esigenze di una popolazione diversificata di persone. Sembra anche fornire un'efficacia precedentemente non vista per alcuni tipi di tumori rari come il fibrosarcoma infantile.La medicina di precisione consente ai medici di trattare i tumori in base alle differenze molecolari nei tumori, non solo le cellule viste al microscopio. Infine, per coloro che sono frustrati per quanto tempo ci vuole per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali, larotrectinib è un prototipo di un farmaco che ha rapidamente raggiunto coloro che potrebbero trarre vantaggio dalla designazione rivoluzionaria e dall'approvazione accelerata.
Cos'è la medicina di precisione?
