Il mosaico vaccina la svolta dell'HIV che stavamo aspettando?
Le sfide dello sviluppo del vaccino contro l'HIV sono ben note e includono principalmente la capacità del virus di eludere le difese immunitarie del corpo. La capacità dell'HIV di mutare rapidamente ha portato a una vasta moltitudine di ceppi virali che singoli o addirittura vaccini doppi devono ancora essere in grado di neutralizzare.
È per questo motivo che il nuovo modello di vaccino, noto come a regime a base di mosaico-sta riaccendendo le speranze tra i ricercatori dopo i fallimenti molto pubblicizzati dello studio AIDVAX nel 2003, lo studio STEP nel 2007 e lo studio HVTN505 nel 2013.
A proposito di Vaccini Mosaici
Questo nuovo approccio vaccinale preventivo diverge dai modelli precedenti in quanto non è limitato a soli ceppi virali predominanti. Invece, il vaccino mosaico prende pezzi di diversi virus HIV e li combina per suscitare una risposta immunitaria più ampia.Il candidato principale, sviluppato da Janssen Pharmaceuticals, incorpora tre proteine immuno-stimolanti (chiamate antigeni del mosaico) create dai geni di molti diversi ceppi di HIV. Gli antigeni sono ospitati in un virus del raffreddore disabile noto come adenovirus sierotipo 26 (Ad26)-e consegnato tramite iniezione in un muscolo.
I risultati positivi degli studi in fase iniziale hanno portato all'approvazione accelerata di quello che è solo il quinto trial di efficacia della fase II in 35 anni. Conosciuto alternativamente come la prova HTVN705, o Imbokodo, il vaccino mosaico Ad26 sarà testato su 2.600 donne non infette, di età compresa tra i 18 e i 35 anni, in Sud Africa, Malawi, Mozambico, Zambia e Zimbabwe. ("Imbokodo" è la parola Zulu per "macina" usata popolarmente in una canzone di resistenza anti-apartheid).
Si spera che il candidato al vaccino mosaico migliorerà l'efficacia del 31 per cento dello studio RV144, i cui risultati sono stati considerati inadeguati per la prevenzione dell'HIV su larga scala.
Prova scientifica
L'eccitazione che circonda il vaccino del mosaico Ad26 è stata in gran parte stimolata dalla ricerca pubblicata nel The Lancet nel 2018 che ha valutato gli effetti del vaccino negli uomini e nelle scimmie Rhesus.Conosciuto come prova APPROACH, lo studio umano di fase I / II ha coinvolto 393 adulti non infetti, di età compresa tra 18 e 50 anni, provenienti da 12 cliniche in Asia orientale, Sudafrica, Tailandia e Stati Uniti. Ogni partecipante è stato scelto a caso per ricevere uno dei sette combinazioni di vaccini o un placebo.
Un'iniezione iniziale è stata somministrata un mese prima dello studio e poi di nuovo a 12, 24 e 48 settimane. In alcuni casi, è stato incorporato un altro vaccino, tra cui uno chiamato a vaccino gp140-è simile nella progettazione a un candidato vaccino RV144.
Gli investigatori di APPROACH hanno riferito che, dopo 96 settimane, il vaccino mosaico non solo è stato ben tollerato, ma ha innescato una risposta immunitaria anti-HIV indipendentemente dalla combinazione di vaccini utilizzati. La risposta più robusta è stata osservata in quelli dati sia i vaccini Ad26 che gp140.
Ancora più promettenti sono i risultati che si vedono nello studio parallelo simian. Per questo, 76 scimmie Rhesus sono state iniettate con il vaccino mosaico Ad26 ed esposte in sei diverse occasioni alla SIV, la versione simian dell'HIV. Nonostante l'esposizione ad alto rischio, il 67% delle scimmie vaccinate è stato in grado di rimanere SIV-free.
Finora, i risultati del trial, visti sia nell'uomo che nelle scimmie, erano per lo più positivi.
Sfide e limiti
Dopo il successo dello studio APPROACH, lo studio HTVN705 / Imbokodo utilizzerà entrambi i vaccini mosaico Ad26 e gp140. Ogni partecipante riceverà un totale di sei vaccinazioni: una dose iniziale all'arruolamento seguita da un'altra dose al terzo mese e una doppia dose al 6 e 12 mesi.Ogni donna verrà monitorata di routine per 24-36 mesi, controllando gli effetti collaterali del trattamento o la sieroconversione dell'HIV (infezione). I risultati non sono previsti fino al 2021.
Sulla base di ciò che sappiamo, è improbabile che i doppi vaccini siano completamente protettivi. Data la vasta diversità dell'HIV, è probabile che alcune varianti sfuggano alla neutralizzazione e stabiliscano paradisi (noti come serbatoi) nelle cellule e nei tessuti del corpo.
Ciò che i ricercatori sperano è che gli antigeni del mosaico "insegnino" al sistema immunitario a identificare e bloccare alcuni dei ceppi virali più virulenti anche quando mutano.
Se il processo dimostra di avere un successo moderato, prevenendo l'HIV di oltre il 50%, l'impatto sul nuovo tasso di infezione potrebbe essere enorme.
Ancora oggi, circa 1,8 milioni di persone sono infettate con l'HIV ogni anno, o circa 50.000 nuove infezioni al giorno. Mentre 36,7 milioni di persone vivono attualmente con la malattia, solo 21 milioni stanno ricevendo la terapia antiretrovirale. Con il contributo monetario alla diminuzione globale dell'HIV, un vaccino, anche se moderatamente efficace, è considerato da alcuni l'unica speranza realistica per porre fine alla pandemia.
È in questo contesto che la prova HTVN705 / Imbokodo è considerata cruciale.
Altre prove sui vaccini
Mentre gran parte dell'attenzione mediatica è stata posta sullo studio Imokodo, ci sono altre indagini ugualmente importanti in corso. Alcuni sono focalizzati sullo sviluppo di un vaccino preventivo, mentre altri sono pensati per essere terapeutici (nel senso che sono in grado di aiutare a controllare l'HIV, idealmente, senza bisogno di droghe).Oltre allo studio Imbokodo, sono in corso studi sull'uomo per due concetti di vaccino preventivo - uno noto come protezione anticorpale (AMP) e l'altro che utilizza un vaccino noto come ALVAC, precedentemente utilizzato nello studio RV144.
Prevenzione da anticorpi (AMP)
La prevenzione mediata da anticorpi (AMP) è un approccio con il quale gli scienziati mirano a identificare e replicare un sottogruppo di cellule immunitarie presenti in natura, conosciute come anticorpi neutralizzanti ampiamente (bNAbs), che sono in grado di uccidere un'ampia gamma di sottotipi di HIV.
Le più avanzate di queste indagini coinvolgono il Anticorpo VRC01 che è noto per uccidere oltre il 90 per cento dei ceppi di HIV in studi di provette. Mentre le prime indagini sull'immunizzazione passiva degli anticorpi VRC01 hanno sottoperformato - fornendo solo il controllo a breve termine dell'infezione - vengono esplorati altri bNAbs potenzialmente più potenti (tra cui il Anticorpo N6 che è in grado di neutralizzare il 96 percento di tutte le varianti).
Un altro studio sull'uso degli anticorpi VRC01 come mezzo per la prevenzione dell'HIV, noto come profilassi da pre-esposizione dell'HIV (PrEP), è attualmente in corso in 10 paesi in tre continenti.
Conosciuto come lo studio AMP, l'indagine coinvolgerà due distinti studi di fase IIb: uno riguarda uomini gay, bisessuali e transgender in Brasile, Perù e Stati Uniti e l'altro coinvolge donne nell'Africa sub-sahariana. I risultati sono attesi per il 2020.
RV144 Follow-Up
Lo studio RV144, nonostante le sue carenze, ha rivelato alcuni dei meccanismi chiave attraverso i quali vengono sviluppati i modelli attuali di vaccino. Questo studio ha coinvolto due vaccini: il Vaccino AIDSVAX (un tipo che fallì da solo nel 2003) e un secondo vaccino più nuovo chiamato ALVAC (consegnato in un virus con un canarino disabile). Insieme, i doppi vaccini hanno fornito la prima prova di protezione significativa nelle persone non infette.
Purtroppo, l'RV144 e le successive prove RV305 hanno dimostrato che l'effetto era di breve durata, declinando da un tasso del 60 percento per 12 mesi al 31 percento per 42 mesi.
Detto questo, le risposte immunitarie specifiche del vaccino ALVAC si sono dimostrate così convincenti che un nuovo studio, chiamato studio HVTN702 o Uhambo (Zulu for "Journey"), è attualmente in corso in Sud Africa. Lo scopo dello studio è di testare l'efficacia del vaccino ALVAC nella prevenzione dell'HIV quando combinato con un vaccino gp120.
Lo studio di fase IIb / III, in corso da novembre 2016, ha coinvolto 5.400 uomini e donne non infetti. L'ALVAC verrà consegnato in un'iniezione iniziale intramuscolare seguita da un potenziamento 12 mesi dopo. I risultati sono attesi entro il 2020.
Ricerca sulla cura dell'HIV
Oltre alla prevenzione, gli scienziati stanno continuando a esplorare sia le cure funzionali che le cure sterilizzanti per l'HIV. Entrambi adottano un approccio simile in quanto implicano due passaggi teorici:- In primo luogo, lo spurgo dei bacini latenti dove si nasconde l'HIV
- In secondo luogo, l'uso di un farmaco, un vaccino o un agente immunoterapeutico per controllare o uccidere il virus completamente esposto
Mentre abbiamo fatto progressi nello stabilire quali strumenti sono necessari per ottenere le cure, gli strumenti stessi non sono riusciti nella ricerca. Ad esempio, gli inibitori dell'HDAC usati per curare il cancro si sono dimostrati efficaci nel "respingere" l'HIV dai suoi bacini idrici, ma finora sono stati in grado di ottenere solo una clearance parziale. Perché i farmaci siano efficaci, i dosaggi dovrebbero essere aumentati a livelli tossici e, anche allora, non vi è alcuna garanzia che tutte le particelle vengano rilasciate.
Allo stesso modo, siamo lontani anni dallo sviluppo di qualsiasi agente farmaceutico, vaccino o immunoterapeutico (o una combinazione di agenti) in grado di neutralizzare completamente l'HIV in tutte le sue forme.
Attualmente sono sotto inchiesta candidati farmaceutici più innovativi, tra cui ABX464 (che ha raggiunto una clearance dal 25 al 50 percento dei reservoir dell'HIV negli studi sull'uomo in fase iniziale) e il Vaccino contro l'HIV (un farmaco immunostimolante che ha fornito evidenza di controllo funzionale dell'HIV).
