Cause della fibrosi cistica
Ci sono più di 2.000 mutazioni CFTR note. Per poter avere la fibrosi cistica, è necessario aver ereditato due copie della mutazione CFTR, una da ciascun genitore. Mentre i progressi nella diagnosi e nel trattamento hanno aumentato l'aspettativa di vita delle persone che vivono con la malattia, non esiste ancora una cura.
Genetica
La fibrosi cistica (CF) è una malattia autosomica recessiva. Questo è il tipo di malattia che puoi ereditare solo se entrambi i tuoi genitori contribuiscono con una singola copia di un gene recessivo (in questo caso, la mutazione CFTR).Per definizione, un gene recessivo è uno che può essere mascherato da un gene dominante. Uno di questi esempi è gli occhi blu, che è un tratto recessivo, e gli occhi marroni, che è un tratto dominante. Se erediti solo un gene recessivo, non mostreresti il tratto recessivo ma sarebbe invece un portatore del gene.
Per quanto riguarda la CF, puoi ereditare la malattia se ognuno dei tuoi genitori ha una mutazione CFTR o CF stessa. D'altra parte, se uno dei tuoi genitori è un vettore e l'altro ha CF, hai una probabilità 50/50 di avere CF o di essere un vettore. Sfortunatamente, non c'è nulla che un genitore possa fare per influenzare le probabilità di ereditarietà in un modo o nell'altro.
Rischio di ereditarietà della fibrosi cistica
Se entrambi i genitori sono portatori della mutazione del gene CFTR, avresti un:- 25 percento di possibilità di ereditare due copie e di avere FC
- 50 percento di possibilità di ereditare una copia e di essere un corriere
- 25 percento di possibilità di non ereditare mutazioni e di non essere influenzato
La fibrosi cistica è più comune tra le persone del patrimonio del Nord Europa, colpendo uno su ogni 3.000 neonati. È meno comune nelle persone di origine africana o asiatica e colpisce solo le donne leggermente più degli uomini.
Negli Stati Uniti, il tasso di FC varia dalla popolazione razziale. Si stima che il numero di americani che portano una mutazione CFTR è intorno:
- 1 su 29 caucasici-americani (1 su 3.500 a rischio)
- 1 su 46 ispanici americani (rischio 1 su 10.000)
- 1 su 65 afro-americani (1 su 20.000 rischi)
- 1 su 90 asiatici-americani (1 su 100.000 rischi)
Tipi di mutazioni CFTR
Non tutte le mutazioni CFTR sono uguali. Le mutazioni sono divise in sei classi in base alle caratteristiche del difetto e al loro impatto sul corpo. Le classi 1, 2 e 3 si tradurranno nei sintomi "classici" più gravi della FC, mentre le classi 4, 5 e 6 sono più miti a confronto.
Il ruolo della proteina CFTR è controllare il movimento dell'acqua e del sale dentro e fuori le cellule. In tal modo, aiuta a regolare la produzione di muco, sudore, saliva, lacrime e enzimi digestivi. Sulla base di quanto sia difettosa la proteina, questi sistemi possono funzionare male in modi spesso seri.
Le classi di mutazioni CFTR possono essere ampiamente descritte come segue:
- Classe 1: La mutazione si traduce nella produzione di pochi o nessun CFTR.
- Classe 2: La mutazione causa che il CFTR sia deformato e non funzionale.
- Classe 3: La mutazione provoca un "difetto di gating" in cui il CFTR blocca il movimento dell'acqua e del sale dentro e fuori le cellule.
- Classe 4: La mutazione causa un "difetto di conduttanza" in cui il CFTR limita il movimento del sale dentro e fuori le cellule.
- Classe 5: La mutazione diminuisce la produzione della proteina CFTR.
- Classe 6: La mutazione si traduce in CFTR funzionale e instabile che devono essere costantemente sostituiti.
Fisiologia
Per comprendere in che modo i difetti CFTR causano la fibrosi cistica, è necessario osservare più da vicino i sistemi che la proteina intende regolare.La proteina CFTR è indicata come proteina di canale. È prodotto dal corpo con l'unico scopo di mantenere l'equilibrio di acqua e sale nelle cellule. In circostanze normali, se c'è qualcosa che influisce su questo equilibrio, CFTR muoverà acqua e sale dentro e fuori la cellula per mantenere la stasi (equilibrio).
Con la fibrosi cistica, la proteina CFTR funziona in modo anomalo. Invece di spostare l'acqua dentro e fuori dalle cellule, l'acqua rimane intrappolata, provocando l'addensamento e l'accumulo di muco all'esterno della cellula.
Questo accumulo interferirà con la normale funzione degli organi in diversi modi:
- Nei polmoni, l'accumulo di muco può bloccare le vie respiratorie, causando infiammazione e aumentando il rischio di infezione, ipertensione polmonare e danni ai tessuti.
- Nel tratto digestivo, l'accumulo può bloccare la secrezione degli enzimi digestivi dal pancreas. Questo può interferire con l'assorbimento dei nutrienti nell'intestino, causando malnutrizione e scarsa crescita. Può anche verificarsi pancreatite cronica.
- Nel fegato, il blocco dei dotti biliari può interferire con la capacità del fegato di eliminare le tossine dal sangue, portando a cicatrici, calcoli biliari e cirrosi.
- Nel sistema endocrino, il blocco delle cellule produttrici di insulina sul pancreas, note come isole di Langerhans, può portare ad un tipo di diabete che ha caratteristiche sia del diabete di tipo 1 che di quello di tipo 2. Questo è chiamato diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD).
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Progressione della malattia
L'unico fattore di rischio per ottenere la CF è avere due genitori portatori di geni CFTR anormali. Detto questo, ci sono fattori che possono influenzare la gravità e la progressione della malattia.Primo fra questi è il momento della diagnosi e del trattamento. Lo screening neonatale è considerato vitale in quanto consente un trattamento immediato della malattia. Facendo così, possiamo rallentare o prevenire il danno che può verificarsi fin dai primi due mesi di vita.
Secondo uno studio pubblicato in Opinioni attuali in medicina polmonare, i bambini che vengono curati dopo l'insorgenza dei sintomi della FC avranno di solito una significativa alterazione del flusso aereo e segni di lesioni respiratorie all'età di due anni. In confronto, i bambini identificati e trattati alla nascita avranno, entro l'età di due anni, una funzionalità polmonare paragonabile a quella di un anno nel gruppo di trattamento in ritardo.
Il trattamento precoce, insieme ai progressi nelle terapie farmacologiche, significa che i bambini con diagnosi di CF oggi possono vivere bene nei loro 40 e 50 anni e rimangono largamente liberi dalla malattia.
Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento, le sfide rimangono. Alla fine, la fibrosi cistica è influenzata tanto da cose che possiamo controllare come cose che non possiamo.
Tra alcuni dei fattori di rischio legati ai risultati peggiori:
- Scarsa crescita è il fattore maggiormente associato alla grave malattia polmonare da FC, secondo una ricerca dell'Università del Wisconsin. A tal fine, le persone con CF hanno bisogno di consumare un numero molto elevato di calorie per mantenere il peso e la crescita, il che è spesso difficile se c'è un serio coinvolgimento intestinale.
- Sottotrattamento antibiotico è un altro fattore di rischio comune. A causa dell'alto rischio di infezioni batteriche, le persone affette da fibrosi cistica sono comunemente poste su antibiotici profilattici (preventivi) anche se sani. L'undertreatment può aumentare il rischio di infezione, mentre l'uso incoerente degli antibiotici a lungo termine può portare a resistenza, limitando le opzioni di trattamento in futuro.
- Pseudomonas aeruginosa infezione, un batterio comunemente acquisito da persone che sono state in ospedale per più di una settimana, è associato a una rapida progressione della malattia. Come tale, l'ospedalizzazione è considerata un fattore di rischio indipendente per la progressione della fibrosi cistica.
- Uso di alcol può accelerare il danno epatico aumentando il rischio di pancreatite acuta o cronica, secondo una ricerca pubblicata sulla rivista Gastroenterologia.
- Fumo di seconda mano aumenta il rischio di infezioni e complicazioni quasi quanto fumare. Secondo una ricerca della John Hopkins University School of Medicine, il fumo passivo è associato ad una diminuzione del 10% della capacità e della funzione polmonare. Anche se questo potrebbe non sembrare una grave perdita, in definitiva significa che un diciassettenne con FC esposto al fumo passivo avrebbe la stessa funzione polmonare di un bambino di 24 anni con FC che non è stato esposto.
