Trattamento dell'HIV con inibitori dell'integrasi

Gli inibitori dell'integrasi sono una classe di farmaci antiretrovirali che impedisce all'HIV di inserire il proprio codice genetico nel DNA di una cellula infetta. Lo fa bloccando un enzima noto come integrasi che l'HIV ha bisogno di dirottare il DNA dell'ospite e iniziare a sfornare copie di se stesso.
Isentress (raltegravir) è stato il primo inibitore dell'integrasi approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti il ​​12 ottobre 2007. Tutto sommato, ci sono attualmente tre molecole di farmaci INSTI approvate e cinque farmaci a combinazione fissa in cui un inibitore dell'integrasi è un componente.
Sono (in base alla data di rilascio):

• Isentress (raltegravir)
• Tivicay (dolutegravir)
• Vitekta (elvitegravir)
• Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudine)
• Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
• Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabina)
• Juluca (dolutegravir + rilpivirine)
• Biktarvy (bictegravir + tenofovir AF + emtricitabina)

Come classe di farmaci, gli inibitori di integrasi offrono schemi di dosaggio più semplici, minori effetti collaterali e un minore rischio di resistenza ai farmaci. Per questo motivo, sono uno dei farmaci preferiti usati nel trattamento precoce dell'HIV. 
Negli Stati Uniti, gli inibitori delle integrasi sono classificati come uno dei farmaci preferiti di prima linea per le persone con nuova diagnosi di HIV. In effetti, tutte e cinque le terapie di prima linea raccomandate includono un inibitore dell'integrasi come la spina dorsale del trattamento.

Come funzionano gli inibitori di Intergrase

L'HIV integra il suo materiale genetico (genoma) nel DNA della cellula ospite in un processo in cinque fasi:

1. L'enzima integrasi si lega al DNA dell'HIV, l'ultimo dei quali è creato in un processo chiamato trascrizione inversa.
2. Il DNA dell'HIV viene quindi preparato per l'integrazione in un processo chiamato cleaving, che divide il filamento genetico virale, lasciando lacune aperte nella sua struttura.
3. Il filo scisso viene quindi inserito nel nucleo della cellula ospite attraverso un'apertura chiamata poro nucleare.
4. Una volta all'interno del nucleo, il DNA dell'HIV viene trasferito nel DNA ospite in una cosiddetta reazione di trasferimento del filamento. In questa fase, il DNA virale distruggerà letteralmente il DNA della cellula ospite, separando i legami che lo tengono unito e inserendosi nelle lacune chimiche nel filamento del DNA.
5. Il processo è completato da una risposta protettiva naturale chiamata riparazione del gap, in cui la cellula ospite riparerà automaticamente qualsiasi danno al DNA, facilitando sostanzialmente l'acquisizione della sua codifica genetica.

Bloccando l'enzima integrasi, l'intero processo di integrazione viene interrotto prima ancora di poter essere avviato.
Gli inibitori dell'integrasi bloccano solo uno stadio dei cicli di vita dell'HIV. Altri farmaci anti-HIV, noti come inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori della proteasi, inibitori della fusione e antagonisti CCR5, bloccano diverse fasi del ciclo di vita.
Se usati in combinazione, possono efficacemente sopprimere l'attività dell'HIV a livelli non rilevabili.

Effetti collaterali e considerazioni

A differenza di altre classi di farmaci anti-HIV, gli inibitori delle integrasi agiscono direttamente sui meccanismi dell'attività virale piuttosto che sulle cellule infette. Come tali, tendono ad avere meno effetti collaterali, principalmente diarrea, nausea, stanchezza, mal di testa e insonnia.
La maggior parte di questi effetti collaterali sono transitori e di solito si risolvono da soli con una o due settimane di trattamento iniziale. Detto questo, se si verificano effetti collaterali, chiamare immediatamente il medico e non interrompere il trattamento fino a quando il medico ti dice. Fermare e cambiare il trattamento prematuramente può portare allo sviluppo della resistenza ai farmaci.
Detto questo, gli inibitori dell'integrasi restano più a lungo nel sangue rispetto ad altri farmaci anti-HIV e hanno un "perdono" maggiore se occasionalmente salti una dose. Tuttavia, è importante rimanere aderenti, assumendolo ogni giorno come prescritto con il minor numero possibile di dosi dimenticate.

Farmaci in via di sviluppo

Mentre il farmaco combinato, Dutrebis (raltegravir + lamivudina), aveva ricevuto l'approvazione dalla FDA nel 2015, il produttore ha deciso di non rilasciarlo negli Stati Uniti e successivamente ritirarlo dall'Unione Europea. Alla fine, il produttore ha deciso che non era necessario, dato che raltegravir e lamivudina sono già ampiamente distribuiti come agenti di un singolo farmaco.
Un altro candidato promettente, il cabotegravir dell'integrasi dell'integrasi, è sottoposto a studi sull'uomo di Fase III.