Quali geni possono dirci sulla malattia cardiaca

C'è un enorme interesse nell'apprendere ciò che i nostri geni possono dirci di noi stessi. Non ti piacerebbe sapere se hai un gene irregolare ("variante genetica") che provoca un colesterolo alto o che rende il coagulo più facile prima che possa essere rilevato con un esame del sangue standard? Non sarebbe utile sapere se sei a rischio di un futuro infarto in giovane età, quindi potresti iniziare un trattamento per prevenirlo?
C'è una grande quantità di eccitazione sulla promessa del sequenziamento genomico e su come potrebbe essere usato per creare trattamenti più efficaci per un individuo, in sostanza, per personalizzare l'assistenza. Già, i medici oncologici stanno cominciando a usare le informazioni genetiche dai tumori di una persona per scegliere quelli che credono siano i farmaci più efficaci. Ma la medicina personalizzata è ancora nella sua infanzia e non ancora ampiamente utilizzata in cardiologia. Perché? Perché più impariamo, più domande abbiamo. 

Imparare che cosa hanno da dire i geni

Il nostro DNA è incredibilmente complesso. Ognuno di noi ha tre milioni di coppie di basi di geni. Per sapere quali coppie genetiche sono anormali, abbiamo dovuto prima capire come sono i geni normali. Fortunatamente, i genetisti dedicati sono riusciti a mappare il DNA con l'aiuto di potenti computer. Le macchine sofisticate sono in grado di leggere questi codici complessi molto rapidamente e il processo che ha richiesto 13 anni per essere completato può essere fatto in un giorno o giù di lì.
Successivamente, questi scienziati hanno iniziato a cercare i geni irregolari che apparivano in persone con determinate malattie, in modo che potessero stabilire una connessione tra la mutazione e la condizione. È come trovare errori di battitura nelle pagine di un libro: ognuno ha diversi errori di battitura nel proprio DNA.
Ma abbiamo imparato che la connessione non è sempre semplice. Ad esempio, abbiamo trovato diverse varianti geniche che portano alla cardiomiopatia ipertrofica, una malattia che provoca l'ispessimento del muscolo cardiaco, l'ingrandimento e, infine, il fallimento. Per molto tempo abbiamo saputo che non tutti coloro che portano questa variante genetica sviluppano la malattia. Questo vale anche per altre varianti genetiche.  
Inoltre, gli scienziati hanno recentemente scoperto che una variante genetica nella cardiomiopatia ipertrofica può colpire alcune razze, ma non altre. Ad esempio, le persone caucasiche che hanno una variante genica possono sviluppare una malattia, mentre le persone di colore con la stessa variante genica potrebbero non farlo. Non sappiamo esattamente perché. Quindi la presenza di una variante genetica in alcune persone può avere implicazioni diverse negli altri, il che significa che altri fattori possono essere in gioco.
Inoltre, ci sono molte malattie che sembrano avere una causa genetica, perché funzionano in famiglie, ma non siamo stati in grado di identificare le varianti del gene che le causano. È probabile che siano coinvolte più varianti geniche.

Facendo progressi

Dal punto di vista del cuore, abbiamo imparato il massimo dalle rare mutazioni. Queste scoperte hanno portato a una migliore comprensione di come la natura possa correggere questi problemi. C'è molta speranza che possiamo usare questa intuizione per sviluppare nuovi farmaci per curare queste malattie.
Ad esempio, una decina di geni è stata identificata una decina di anni fa come associata all'incapacità del fegato di eliminare il colesterolo dal sangue. Le persone con questa mutazione hanno livelli di colesterolo nel sangue molto alti. Questa scoperta è stata utilizzata per creare una nuova classe di farmaci per il colesterolo, denominati inibitori PCSK9, che aiutano i pazienti con la mutazione a metabolizzare il colesterolo.
Il farmaco impedisce a una proteina chiamata PCSK9 di interferire con il normale meccanismo di clearance del colesterolo nel fegato. Ci sono voluti meno di un decennio dalla scoperta del percorso PCSK9 alla produzione di un farmaco che potesse essere usato nei pazienti. Questo non sarebbe stato possibile senza la conoscenza del codice genetico.
Gli studi genetici ci stanno avvicinando alla ricerca di un trattamento per la cardiomiopatia ipertrofica. È stato sviluppato un trattamento innovativo che utilizza piccole molecole per individuare dove si trova la variante del gene. Quando i gatti che sono inclini a questa malattia ricevono questo agente, la possibilità che sviluppino un ingrossamento del cuore diminuisce.
Il prossimo passo è testare la formula sugli uomini a rischio per la malattia. Se il trattamento è efficace, sarà una svolta nella prevenzione della cardiomiopatia ipertrofica. Nessun trattamento è attualmente disponibile per coloro che hanno una maggiore probabilità di sviluppare questa malattia perché portano la variante del gene. Sviluppi come questi sono molto eccitanti poiché cambiano il nostro approccio all'assistenza ai pazienti da reattivo a proattivo.

Cosa non sappiamo

Man mano che ci avviciniamo alla comprensione della relazione tra mutazioni genetiche e malattie, un terzo fattore si pone per complicare le cose: come i nostri geni interagiscono con l'ambiente e la nostra vita quotidiana. La raccolta di queste conoscenze richiederà un approccio sistematico agli studi clinici e molti decenni per arrivare alle risposte.
Alla fine, tuttavia, speriamo che ci aiutino a comprendere alcune domande di base, come il motivo per cui alcune persone che fumano, respirano aria inquinata o mangiano diete povere sviluppano malattie cardiache mentre altre no. La buona notizia è che recenti studi suggeriscono anche che abitudini sane, come l'esercizio regolare e un'alimentazione sana, possono superare i rischi di sviluppare malattie cardiovascolari che vengono "ereditate" attraverso varianti geniche.

Riempiendo gli spazi vuoti

Ci sono molti pezzi mancanti del puzzle del DNA. Fortunatamente, sono in corso numerosi sforzi per raccogliere e analizzare i dati genomici. L'obiettivo finale è fornire ai medici le conoscenze di cui hanno bisogno per trattare i pazienti che presentano una determinata malattia.
Uno sforzo è chiamato la Precision Medicine Initiative, o "Tutti noi". È un progetto unico mirato a identificare le differenze individuali nei geni, nell'ambiente e nello stile di vita. Il progetto arruolerà un milione o più partecipanti a livello nazionale che accettano di condividere i dati biologici, i dati genetici e le informazioni sulla dieta e sullo stile di vita con i ricercatori attraverso le loro cartelle cliniche elettroniche. Si spera che le informazioni raccolte attraverso questo programma si traducano in trattamenti più precisi per molte malattie.

Test più economico

Il costo del sequenziamento del DNA è sceso da migliaia di dollari a centinaia di dollari e continua a diminuire. Poiché i prezzi più bassi rendono il test del DNA accessibile per la persona media, è probabile che vedremo un marketing più diretto al consumatore che consentirà alle famiglie di identificare alcuni rischi di malattie genetiche, in modo analogo a come è possibile utilizzare il test del DNA per scoprire i propri antenati. Stiamo ancora imparando le implicazioni di come ottenere informazioni sul rischio di malattia può influire sulla salute e il benessere delle persone. 
Nel mondo della medicina, stiamo cercando di capire come usare il test del DNA per ottenere informazioni che non possiamo superare con altri tipi di test. Una volta acquisite le informazioni, dobbiamo sapere cosa farne. Un buon esempio è l'ipercolesterolemia familiare. Il test del DNA ha rivelato che il tre per cento delle persone è a rischio aumentato per questa condizione che causa livelli pericolosamente elevati di colesterolo nel sangue. Così:

• Tutti dovrebbero essere testati per trovare questo tre percento? 
• È meglio che usare un test standard per il colesterolo nel sangue e prendere un'accurata genealogia? 
• Cosa succede se un test del DNA rileva un rischio maggiore del cinque percento di diversa forma di cardiopatia?
• Questo rischio aumentato è abbastanza alto da dover essere trattato?

Domande come queste devono essere risolte prima di poter utilizzare il test del DNA per giustificare il nostro approccio terapeutico.

Andando avanti

Abbiamo appena iniziato a graffiare la superficie, ma prevediamo che la genetica cambierà infine il modo in cui i cardiologi valutano i pazienti e le loro famiglie con determinate forme di malattie cardiache, come l'insufficienza cardiaca. Uno su cinque adulti sviluppa insufficienza cardiaca. E la malattia colpisce i bambini di uno su quattro pazienti con insufficienza cardiaca. Vorremmo identificare queste persone prima che sviluppino insufficienza cardiaca. 
Per fortuna, molti nuovi e interessanti sviluppi nella conoscenza e nella tecnologia ci stanno consentendo di affrontare questo enigma estremamente complicato. Identificare il potenziale del test genetico è un compito scoraggiante, ma entusiasmante. Tutti non vedono l'ora di vedere i progressi.
Il Dr. Tang è un cardiologo presso l'Heart and Vascular Institute di Cleveland Clinic, il programma nazionale di cardiologia e cardiochirurgia numero 1 della nazione, classificato dalla US News & World Report. È anche direttore del Center for Clinical Genomics.