Gli inibitori di PCSK9 sono le nuove statine?

Alla sessione scientifica annuale dell'American College of Cardiology (ACC), ospitata nel centro di San Diego, a metà marzo 2015, l'aria era piena di chiacchiere sugli inibitori PCSK9. In particolare, molti cardiologi presenti erano palesemente fiduciosi sui risultati di studi di un anno su Repatha di Amgen (evolocumab). Negli studi clinici, inibitori PCSK9 come evolocumab e Regeneron / Sanofi's Praluent (alirocumab) hanno dimostrato di ridurre il colesterolo LDL-C ("cattivo") almeno tanto quanto le statine e forse di più. (Le statine sono farmaci come Zocor e Crestor.
In definitiva, semplicemente abbassando i livelli di colesterolo LDL solo per abbassarli potrebbe non dare alcun beneficio reale senza ridurre il rischio di futuri eventi cardiovascolari come ictus e infarto. E per capire se esiste un tale vantaggio preventivo a lungo termine, abbiamo bisogno di uno studio a lungo termine ... più lungo degli incoraggianti, ancora, risultati a un anno che stiamo attualmente assistendo.

Cosa sono gli inibitori PCSK9?

Proproteina convertasi subtilisina / Kexin tipo 9 o PCSK9 è un gene che svolge un ruolo nel metabolismo del colesterolo e degli acidi grassi. Le persone con varianti genetiche rare di PCSK9 sono state osservate come aventi livelli di colesterolo LDL (colesterolo "cattivo") paragonabili a quelli delle statine di moderata intensità. Inoltre, le mutazioni nel gene sono state collegate a ipercolesterolemia familiare autosomica dominante, una malattia pericolosa che causa livelli molto elevati di lipidi o colesterolo e malattie cardiache. 
Alla luce di tali osservazioni, le aziende farmaceutiche Amgen e Regeneron / Sanofi hanno creato anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio la proteina PCSK9 (codificata dal gene PCSK9): rispettivamente Repatha e Praluent. 

Risultati dopo un anno (ish) di terapia con inibitori PCSK9

Il 17 marzo 2015, il New England Journal of Medicine ha pubblicato due documenti che descrivono i risultati di 52 settimane degli studi di OSCOR-1 e OSLER-2 di evolocumab e i risultati di 78 settimane degli studi clinici ODYSSEY di Regeneron / Sanofi.
Alcuni risultati importanti degli studi OSLER includono quanto segue:

• Attraverso 48 settimane di terapia, evolocumab ha sostenuto una riduzione dei livelli di LDL-C del 61% nei partecipanti con vari livelli di rischio cardiovascolare.
• Attraverso 52 settimane di terapia, il tasso di eventi cardiovascolari (infarto, ictus, TIA e così via) era del 2,18% in quei partecipanti che non assumevano evolocumab ma in terapia di base standard (prendendo statine) contro 0,95% per quelli che assumevano evolocumab e terapia di base standard di cura (assunzione di statine).
• Eventi avversi neurocognitivi insieme a effetti avversi aspecifici inclusi artralgia, cefalea, dolore agli arti e affaticamento sono stati riportati più frequentemente nei partecipanti che assumevano evolocumab.

Alcuni risultati importanti degli studi ODYSSEY includono quanto segue:

• Attraverso 78 settimane di terapia, alirocumab ha ridotto i livelli di colesterolo LDL di circa 60 punti percentuali in tutti i partecipanti compresi i pazienti ad alto rischio (quelli con ipercolesterolemia familiare o più fattori di rischio cardiovascolare come fumo, diabete e così via).
• Gli effetti avversi attribuibili al trattamento con alirocumab includevano reazioni al sito di iniezione, mialgia, eventi neurocognitivi e oftalmologici.
• Tutti i pazienti in questo studio erano già in terapia con statine, ad alte dosi oa dosi massime tollerate. Nei pazienti trattati con alirocumab, il tasso di eventi cardiovascolari è stato dell'1,7% rispetto al 3,3% di quelli trattati con placebo.

Gli inibitori PCSK9 sono le nuove statine?

I cardiologi ora stanno mettendo in discussione lo stato di colesterolo come biomarcatore di tutti i giorni. Come abbiamo appreso dalla ricerca precedente, alcuni farmaci che riducono solo l'LDL-C, aumentano l'HDL e così via, non possono conferire alcun beneficio nel mondo reale come la prevenzione di ictus o infarto. Il modo in cui il colesterolo e i lipidi interagiscono nel nostro corpo è più complesso di quello che attualmente comprendiamo. Di gran lunga, l'opzione migliore che abbiamo per il trattamento delle malattie cardiache sono le statine, una classe di farmaci unica che previene i futuri eventi cardiovascolari. Questi farmaci probabilmente funzionano non solo abbassando i livelli di LDL ma anche stabilizzando le placche che intasano le nostre arterie. 
Affinché gli inibitori PCSK9 siano considerati utili come le statine, abbiamo bisogno di diversi anni di risultati, motivo per cui Amgen sta attualmente mettendo insieme lo studio FOURIER. Lo studio FOURIER sarà un esame quinquennale della somministrazione di evolocumab in coloro che assumono statine e ad alto rischio di eventi cardiovascolari come infarto e ictus. (Se sei interessato, AMGEN sta attualmente sollecitando i partecipanti per lo studio.) Con i risultati dello studio FOURIER, i ricercatori sperano di estendere la diminuzione degli eventi cardiovascolari avversi osservati durante un anno a parecchi anni.  Inoltre, i risultati dello studio possono aiutarci a capire meglio quali popolazioni di pazienti possano beneficiare maggiormente degli inibitori di PCSK9. 
Tra qualche anno, se vedremo benefici cardiovascolari a lungo termine, allora noi poteva stare guardando ad un successo statino per Amgen, il produttore di evolocumab. Tale successo è condizionale perché oltre a non sapere con certezza quali popolazioni di pazienti potrebbero trarre il massimo vantaggio da evolocumab, c'è una cosa abbastanza preoccupante per l'inibitore di PCSK9: la ricerca suggerisce che in alcune persone, evolocumab e alirocumab possono interferire con il sistema nervoso centrale. Più specificamente, lo studio ODYSSEY ha suggerito che alirocumab potrebbe in qualche modo compromettere la memoria, causare amnesia o causare confusione.