Una panoramica di Adrenoleukodystrophy (ALD)
L'ALD è una malattia genetica estremamente rara che colpisce uno su ogni 21.000 nascite maschili e uno su ogni 16.000 nascite di donne. Può essere definitivamente diagnosticato con un test genetico in grado di rilevare una mutazione nota come ABCD1. Lo stesso test può essere utilizzato per lo screening prenatale, neonatale e preconcezionale.
Mentre l'insorgenza dei sintomi può variare dalla prima infanzia ai successivi anni dell'adulto, i ragazzi più giovani sono i più gravemente colpiti dalla morte che si verificano tipicamente da uno a 10 anni dopo la prima comparsa di sintomi.
Modelli di successione
I sintomi di ALD possono variare in base al sesso e allo stadio della vita quando appaiono per la prima volta. L'ALD è una malattia recessiva legata all'X, il che significa che la mutazione genetica si trova sul cromosoma X, uno dei due che determina il sesso di una persona. Le femmine hanno due cromosomi X (XX) e i maschi hanno un cromosoma X e uno Y (XY).In generale, i maschi sono più colpiti da una malattia recessiva legata all'X, mentre le donne sono generalmente portatrici della mutazione. Ci sono diverse ragioni per questo:
- Se una coppia ha un ragazzo, la madre contribuirà con il cromosoma X con la mutazione ABCD1, mentre il padre contribuirà con il cromosoma Y. Poiché la maggior parte delle madri avrà un cromosoma X colpito e un cromosoma X normale, un ragazzo avrà una probabilità 50/50 di ereditare l'ALD.
- Se la coppia ha una ragazza, è estremamente raro che la madre e il padre contribuiscano entrambi alla mutazione ABCD1. Nella maggior parte dei casi, la ragazza avrà un cromosoma X normale. In tal caso, la malattia può svilupparsi ma essere molto più mite poiché il cromosoma X normale dominerà sul cromosoma X con la mutazione ABCD1 recessiva.
Le cause
Una mutazione del gene ABCD1 provoca l'esaurimento di una proteina che il corpo ha bisogno di scomporre le molecole di grasso note come acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA). L'accumulo risultante di VLCFA sembra avere un effetto infiammatorio, distruggendo gradualmente la guaina mielinica delle cellule che comprendono la sostanza bianca del cervello. Inoltre altera direttamente la funzione delle ghiandole surrenali e dei testicoli, che producono entrambi ormoni.Perché queste cellule sono affette e non altre non è ancora chiaro dal momento che la concentrazione VLCFA sarà la stessa in tutto il corpo. Inoltre, alte concentrazioni di VLCFA nel sangue non corrispondono necessariamente ai sintomi di ALD. Infatti, alcune persone con alta concentrazione presenteranno sintomi più lievi, mentre le donne a volte hanno valori VLCFA nel sangue completamente normali.
In generale, tuttavia, il 99% dei maschi con la mutazione ABCD1 presenterà concentrazioni di VLCFA anormali.
Sintomi
Anche se un bambino eredita la mutazione ABCD1, i sintomi che lui o lei può provare possono variare notevolmente. Alla fine, ci possono essere molte diverse varianti della mutazione (genotipi), ognuna delle quali corrisponde a una diversa espressione della malattia (fenotipo).Mentre gli scienziati non hanno ancora compreso appieno queste variazioni, sono stati in grado di descrivere i fenotipi basati su caratteristiche condivise nei maschi e nelle femmine, in particolare l'età di esordio e il decorso tipico della malattia.
Fenotipi ALD di maschi
Circa il 35% dei casi di ALD si sviluppa prima dei 11 anni. Mentre gli uomini dai 21 ai 37 anni rappresentano un gruppo ancora più grande (46%), le manifestazioni della malattia saranno spesso meno gravi e, in alcuni casi, non potranno mai andare oltre un certo stadio.I quattro fenotipi maschili più comuni possono essere ampiamente descritti come segue:
- ALD cerebrale infantile si verifica tra i 3 e gli 11 anni ed è associato a un declino della funzione neurologica, a partire da instabilità emotiva, iperattività e comportamenti distruttivi che portano a convulsioni, spasticità, incontinenza, perdita di capacità motorie, cecità ed eventuale non-reattivo demenza.
- ALD adolescente si verifica tra 11 e 21 con gli stessi sintomi di ALD cerebrale infantile, anche se si sviluppa a un ritmo più lento.
- Adrenomieloneuropatia (AMN) si verifica tra 21 e 37 ed è caratterizzata da dolore nervoso progressivo (neuropatia), alterata funzione motoria e sensoriale e disfunzione sessuale. Circa il 40 percento progredirà verso l'ALD cerebrale.
- ALD adulto è un tipo che ha tutte le caratteristiche dell'ALD cerebrale, ma senza i precedenti sintomi di AMN.
Ci sono alcuni individui con la mutazione ABCD1 che non sviluppano alcun sintomo di ALD. È difficile dire quanti ci sono dati che l'ALD viene solitamente diagnosticata solo se compaiono i sintomi. È solo se viene effettuato lo screening neonatale che un bambino possa essere identificato e rintracciato (più sui test di seguito).
Sintomi ALD femminili
I sintomi di ALD nelle femmine tendono a svilupparsi solo nell'età adulta e saranno notevolmente più miti rispetto ai maschi. Infatti, la maggior parte delle donne sotto i 30 anni sarà completamente priva di sintomi. L'unica eccezione è la malattia di Addison, che può colpire a qualsiasi età ma colpisce solo circa l'1% delle donne con ALD.Solitamente dopo i 40 anni compaiono per la prima volta i sintomi caratteristici, che sono generalmente classificati dai seguenti fenotipi:
- Mielopatia lieve interesserà il 50% delle donne con ALD, causando sensazioni anomale e talvolta scomode alle gambe, così come i riflessi esagerati.
- Mielopatia da moderata a grave, che colpisce il 15% delle donne, è caratterizzata da sintomi di AMN maschile, anche se più mite.
- ALD cerebrale colpisce solo circa il 2% delle donne con ALD.
Diagnosi
L'ALD può essere difficile da individuare poiché la malattia ha così tante variazioni ed è spesso confusa con altri disturbi più comuni, in particolare nelle prime fasi. Questo include disordine da deficit di attenzione / iperattività (ADHD) e sclerosi multipla (SM), un'altra malattia causata da demielinizzazione dei nervi.Se si sospetta la presenza di ALD, il primo passo consiste nel misurare la concentrazione di VLCFA in un campione di sangue. Questo viene eseguito con un test noto come gas cromatografia-spettrometria di massa, che può rilevare e misurare composti specifici in base alle loro proprietà di assorbimento della luce. Se i valori VLCFA sono alti, verrebbero eseguiti test genetici per confermare la presenza della mutazione ABDC1.
Se vengono identificati i sintomi cerebrali, può essere ordinato un test di imaging noto come risonanza magnetica (MRI). Una risonanza magnetica, che utilizza campi magnetici e onde radio per visualizzare gli organi, è in grado di misurare i piccoli cambiamenti nella sostanza bianca del cervello. I cambiamenti, se ce ne sono, possono essere misurati da un sistema noto come punteggio Loes che valuta la gravità delle anomalie cerebrali su una scala da 0 a 34. Qualsiasi punteggio superiore a 14 è considerato grave.
Screening ALD
I test genetici possono essere utilizzati anche per lo screening delle donne in gravidanza e dei neonati per la mutazione ABCD1. Attualmente, California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee e Washington includono ALD nel pannello di routine dei test di screening neonatali.La sfida dello screening, ovviamente, è che la presenza della mutazione ABCD1 non può prevedere quanto gravi possano essere i sintomi. D'altra parte, può aiutare a garantire che il trattamento venga erogato immediatamente se e quando i sintomi si sviluppano.
Il test genetico può essere utilizzato anche per lo screening preconcezionale. In tal caso, se una donna risulta positiva per la mutazione ABCD1, il che significa che uno dei suoi cromosomi X porta la mutazione ABCD1, la coppia avrà una probabilità del 50% di avere una forma di ALD. Se la madre risulta positiva, il padre può anche essere testato, ma è estremamente improbabile che anche lui porti la mutazione ABCD1 a meno che non abbia ALD e non sia stato diagnosticato.
Trattamento
L'identificazione precoce della mutazione ABCD1 è vitale per fornire un trattamento efficace dell'ALD. Dei trattamenti attualmente utilizzati, solo un trapianto di cellule staminali del sangue (noto anche come trapianto di cellule staminali ematopoietiche) è in grado di fermare la perdita di mielina al centro dello sviluppo dell'ALD cerebrale.Nel frattempo, la terapia ormonale sostitutiva può essere utilizzata per trattare la malattia di Addison. Da parte sua, l'olio di Lorenzo, un intervento dietetico, rimane un trattamento altamente controverso con poca evidenza clinica a supporto del suo uso.
Trapianto di cellule staminali
Un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è un processo complesso in cui un bambino con ALD sarebbe prima esposto a chemioterapia ad alte dosi e possibilmente radiazioni per indebolire il sistema immunitario in modo che non rigetti le cellule staminali donate. In seguito, le cellule staminali di un donatore abbinato verrebbero raccolte da midollo osseo o sangue circolante e trasfuse nel ricevente.Quando il midollo osseo inizia ad "adottare" queste cellule, inizierà a produrre le proteine in grado di rompere il VLCFA accumulato, di solito entro mesi o addirittura settimane.
Mentre l'HSCT ha dimostrato di prolungare la vita e prevenire gli aspetti più devastanti dell'ALD, l'efficacia del trattamento può variare. Inoltre, il processo stesso è così impegnativo che alcuni bambini, spogliati delle loro difese immunitarie, moriranno di infezione prima che i benefici del trattamento possano essere raggiunti. È per questo motivo che l'HSCT viene eseguito solo se si sviluppano sintomi di ALD cerebrale, in particolare nei maschi o negli uomini.
Il primo trapianto di successo ha avuto luogo nel 1990, e ce ne sono molti altri da allora. I ragazzi rispondono meglio degli adulti e di solito dimostrano un miglioramento marcato nei punteggi del loro Loe. Mentre un trapianto non migliora necessariamente tutti i sintomi, sembra prevenire un ulteriore deterioramento della funzione neurologica o psichiatrica, secondo una ricerca dell'Università del Minnesota.
L'unica cosa che HSCT non ripristina è l'insufficienza surrenalica.
Quando eseguito sugli uomini, il trapianto sembra interrompersi piuttosto che invertire i sintomi dell'ALD. Mentre la funzione mentale è di solito stabilizzata, le funzioni motorie tendono a deteriorarsi nonostante il trattamento. Inoltre, secondo uno studio dell'Ospedale Necker-Enfants Malades di Parigi, il rischio di morte correlata al trapianto è alto. Dei 14 maschi adulti inclusi nella ricerca, sei sono morti a causa di un'infezione post-trapianto.
Terapia ormonale sostitutiva
Poiché l'insufficienza surrenalica, a.ha. la malattia di Addison, non può essere invertita con un trapianto di cellule staminali, è necessaria la terapia ormonale sostitutiva (HRT) per sostituire gli ormoni non prodotti dalle ghiandole surrenali. A seconda della gravità dei sintomi, ciò può comportare:- Farmaci corticosteroidi orali come il prednisone o il cortisolo (idrocortisone) assunti da una a tre volte al giorno
- Florinef orale (acetato di fludrocortisone) assunto una o due volte al giorno
L'olio di Lorenzo
L'olio di Lorenzo è stato un trattamento sviluppato da Augusto e Michaela Odone nel 1985 come ultimo tentativo di curare il loro figlio, Lorenzo, che aveva già avuto gravi sintomi cerebrali di ALD. Inizialmente si pensava che il trattamento, comprendente olio di colza e olio d'oliva, fermasse, e addirittura invertisse, il decorso della malattia.Mentre l'olio di Lorenzo può, di fatto, normalizzare le concentrazioni di VLCFA nel sangue, il suo uso non ha dimostrato di rallentare il deterioramento neurologico o migliorare la funzione surrenale. Questo suggerisce che VLCFA gioca un ruolo minore nella progressione della malattia una volta stabilita.
Inoltre, non ci sono prove che l'olio di Lorenzo possa prevenire o ritardare lo sviluppo di ALD in persone con la mutazione ABCD1 che non presentano sintomi, evidenziando ulteriormente quanto abbiamo ancora bisogno di conoscere la malattia.
