Anacetrapib per aumentare l'HDL una nuova speranza per gli inibitori del CETP?
L'annuncio è stato una grande sorpresa per la maggior parte dei cardiologi.
Perché una sorpresa?
Anacetrapib è un inibitore della proteina di trasferimento dell'estere del colesterolo (CETP), una classe di farmaci specificamente progettati per aumentare notevolmente i livelli ematici di colesterolo HDL. Poiché alti livelli di colesterolo HDL sono da tempo associati a un ridotto rischio cardiovascolare, gli esperti credevano da tempo che i farmaci che inibivano il CETP si sarebbero rivelati estremamente utili nelle persone il cui rischio cardiovascolare è elevato.Di conseguenza, dagli anni '90 varie società farmaceutiche hanno speso miliardi di dollari per sviluppare e testare diversi inibitori CETP. Gli esperti cardiovascolari e gli investitori erano quasi all'unanimità nel pensare che almeno alcuni degli inibitori del CETP sarebbero diventati dei blockbuster.
Non si è rivelato in questo modo. Infatti, per diversi anni prima dell'annuncio Merck del 2017, gli inibitori del CETP erano diventati universalmente considerati uno dei "busti" più costosi nella storia farmaceutica.
Anche con la dichiarazione preliminare di successo di Merck con anacetrapib, molti esperti rimangono scettici sul fatto che gli inibitori CETP in generale, o anacetrapib in particolare, avranno un impatto molto positivo sulla vita delle persone, o sui profitti di qualsiasi azienda farmaceutica.
Una breve storia degli inibitori del CETP
Inibire l'enzima CETP è diventato un obiettivo allettante per i produttori di farmaci negli anni '90, quando si è appreso che i roditori privi di CETP avevano alti livelli di HDL e resistenza all'aterosclerosi.Poco dopo (una volta che i ricercatori hanno iniziato a cercarli), sono state identificate anche diverse persone con mutazioni nel loro gene CETP che si sono rivelate associate a livelli elevati di HDL e un rischio notevolmente ridotto di malattia coronarica (CAD).
L'implicazione era ovvia: è sufficiente progettare farmaci che inibiscono il CETP e aumenterai i livelli di HDL e quindi ridurrete le malattie cardiovascolari. Con grandi sforzi e grandi spese, diverse compagnie farmaceutiche hanno lanciato programmi importanti per fare proprio questo. E a metà degli anni 2000, furono iniziati test clinici con diversi promettenti inibitori CETP, con grande clamore e conteggio entusiasta di polli pre-schiusi.
Quindi la sorpresa era reale quando, per oltre un decennio, i risultati delle sperimentazioni cliniche con inibitori CETP erano (a dir poco) deludenti.
Il primo farmaco a fallire è stato il torcetrapib (Pfizer), nel 2006. Nello studio ILLUMINATE, le persone di una popolazione ad alto rischio sono state randomizzate a ricevere torcetrapib o placebo (insieme a una statina). L'inibitore del CETP sembrava fare ciò che tutti volevano che facesse: le persone che ricevevano il torcetrapib avevano un aumento del 72% nei livelli di HDL e una diminuzione del colesterolo LDL del 24%, quindi si prevedeva una grande riduzione degli eventi cardiovascolari.
Tuttavia, è successo il contrario. Alla fine dello studio, le persone randomizzate a torcetrapib avevano in realtà un 25 percento aumentare in eventi cardiovascolari e un aumento del 58% dei decessi. Pfizer ha rapidamente abbandonato il torcetrapib.
Gli esperti hanno espresso sorpresa, sorpresa e stordimento per questo risultato negativo. La sorpresa si è trasformata in rassegnazione negli anni successivi, dato che anche altri inibitori CETP in fase di sviluppo non sono riusciti a migliorare i risultati, nonostante i notevoli aumenti del colesterolo HDL.
Nel 2012, Hoffman-La Roche ha interrotto lo sviluppo del loro inibitore CETP, dalcetrapib, quando un'analisi provvisoria del loro ampio studio clinico non ha mostrato alcun beneficio clinico.
E nel 2015 Eli Lilly ha interrotto lo sviluppo di evacetrapib, per lo stesso motivo.
Entro il 2015, quasi tutti credevano che il perseguimento degli inibitori del CETP fosse diventato un vicolo cieco. Infatti, Merck ha considerato di interrompere il loro processo REVEAL con anacetrapib in quel momento, ma alla fine ha deciso di continuare.
Quando Merck fece l'annuncio di giugno 2017, fu l'apparente successo di un inibitore CETP, non il suo fallimento, che risultò essere la sorpresa.
In entrambi i casi, nessuno dovrebbe davvero essere sorpreso
Se dovessimo dare un'occhiata a quello che si sa delle lipoproteine HDL e del CETP, i risultati "sorprendenti" visti con i vari inibitori CETP non sarebbero così sorprendenti.Si scopre che le azioni dell'enzima CETP sono molto complesse e ha vari effetti non solo sul colesterolo HDL, ma anche sul colesterolo LDL e su altri aspetti del metabolismo lipidico. A causa di questa complessità, non è possibile prevedere in anticipo quale effetto avrà una riduzione dell'enzima CETP sui risultati clinici. La letteratura scientifica fornisce molte prove che l'inibizione del CETP potrebbe peggiorare le cose in determinate circostanze.
Ad esempio, mentre (come abbiamo notato) alcune persone con una riduzione genetica dell'attività CETP hanno alti livelli di HDL e un ridotto rischio di malattie cardiovascolari, risulta che altri che hanno una diversa riduzione genetica di tipo nel CETP hanno alti livelli di HDL ma a è aumentato rischio di malattie cardiache. Sembra che l'enzima CETP a volte possa promuovere, e talvolta proteggere da, aterosclerosi accelerata, a seconda del profilo genetico di una persona, sul suo stato metabolico e probabilmente su altri fattori.
Per illustrare questo punto, i ricercatori sembrano aver identificato un sottogruppo di persone dello studio ILLUMINATE che avevano un certo profilo genetico, in cui il torcetrapib riduceva il rischio cardiovascolare (nonostante il fatto che questo farmaco peggiorasse gli esiti nella popolazione generale). Forse l'uso di successo degli inibitori del CETP richiederà un'attenta selezione dei pazienti, utilizzando profili genetici e / o metabolici.
Il punto è, il successo o il fallimento dell'inibizione CETP è complesso e multifattoriale, e chiunque affermi di essere "sorpreso" dagli esiti clinici con uno di questi farmaci probabilmente non riesce a capire quanto sia complicato questo problema si sta rivelando essere.
Anacetrapib si rivelerà un grande affare?
Nello studio REVEAL, oltre 30.000 persone con malattia vascolare aterosclerotica sono state randomizzate a ricevere anacetrapib più atorvastatina ad alte dosi o atoravstatina da sola. Dopo quattro anni, c'è stata una riduzione del 9% del rischio cardiovascolare in quelli trattati con anacetrapib. Il risultato misurato nello studio REVEAL è stato un composito di morte da CAD, attacco cardiaco e un requisito per la rivascolarizzazione dell'arteria coronaria (cioè, intervento chirurgico di bypass e / o uno stent). Non c'è stata alcuna riduzione della mortalità complessiva, comunque.In un comunicato stampa, Merck ha dichiarato che "prenderà in considerazione l'opportunità di presentare una domanda di autorizzazione alla FDA". Questa apparente reticenza è inusuale per un comunicato stampa di un'azienda farmaceutica che annuncia una sperimentazione clinica di successo. È probabile che si riconosca tacitamente che l'entità del beneficio di anacetrapib appare alquanto marginale, almeno se confrontato con i rischi sconosciuti derivanti dalla terapia a lungo termine con questo farmaco.
L'anacetrapib viene conservato per lunghi periodi di tempo nelle cellule adipose e rimane quindi nel corpo per un lungo periodo di tempo. Questo potrebbe rivelarsi una seria preoccupazione se, per esempio, si scoprisse una tossicità rara ma grave. Questo fattore è uno che la società dovrà "considerare" in quanto decide se andare avanti.
Quindi sembra discutibile che Merck si aspetti grandi cose da questo farmaco, e sembra particolarmente improbabile che l'anacetrapib diventi finalmente l'inibitore CETP di successo che tutti si aspettavano una volta.
Al momento sembra più probabile che anacetrapib possa diventare, se mai, un agente di nicchia nella gestione del rischio cardiovascolare.
Una parola da Verywell
L'annuncio di Merck di un esito positivo nella loro clinica con l'anacetrapib inibitore del CETP, mentre incoraggiante, dovrebbe essere considerato circospetto in questo momento.Data la storia deludente di altri inibitori del CETP, alcune delle peculiarità di questo particolare farmaco e il fatto che Merck stesso sembra indeciso sul farmaco, non dovremmo diventare troppo eccitati a questo punto sull'anacetrapib come un nuovo modo importante per ridurre il rischio cardiovascolare.
