Mutazioni del gene non BRCA che aumentano il rischio di cancro al seno
Oltre alle mutazioni del gene BRCA1 e BRCA2, alcune di queste includono mutazioni in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 e altro. Diamo un'occhiata a quanto siano importanti queste mutazioni non BRCA1 / BRCA2 nel carcinoma mammario familiare, e alcune delle caratteristiche di quelle più comunemente trovate.
Cancro al seno ereditario
Attualmente si ritiene che dal 5 al 10% dei tumori al seno siano genetici o familiari (sebbene questo numero possa cambiare man mano che apprendiamo di più), ma non tutti questi tumori sono dovuti a mutazioni BRCA.Al massimo, il 29% (e probabilmente molto meno) di carcinomi mammari ereditari risulta positivo per le mutazioni del gene BRCA1 o BRCA2 e molte persone stanno portando avanti test per gli altri cambiamenti genetici noti.
Poiché la scienza dietro il cancro ereditario è molto ansiogena, per non dire confusa e incompleta, è utile iniziare parlando della biologia delle mutazioni genetiche e di come questi cambiamenti nel DNA svolgano un ruolo nello sviluppo del cancro.
Mutazioni genetiche ereditate vs. acquisite
Quando si parla di mutazioni, è importante distinguere tra mutazioni geniche ereditarie e acquisite.Le mutazioni geniche acquisite o somatiche hanno ricevuto molta attenzione negli ultimi anni, poiché queste mutazioni causano cambiamenti che guidano la crescita del cancro. Terapie mirate, farmaci mirati a specifici percorsi correlati a questi cambiamenti, hanno significativamente migliorato il trattamento di alcuni tumori come il cancro del polmone.
Le mutazioni acquisite, tuttavia, non sono presenti dalla nascita, ma piuttosto, si formano in qualsiasi momento dopo la nascita nel processo di una cellula che diventa una cellula cancerosa. Queste mutazioni influenzano solo alcune cellule nel corpo. Non sono ereditati da un genitore, ma piuttosto "acquisiti" poiché il DNA nelle cellule è esposto a danni ambientali o come risultato dei normali processi metabolici del corpo.
Al contrario, le mutazioni della linea germinale, al contrario, sono cambiamenti genetici con cui le persone nascono e che vengono tramandate da uno o entrambi i genitori. Queste mutazioni influenzano tutte le cellule del corpo. Sono queste mutazioni ereditate (e altri cambiamenti genetici) che possono aumentare la possibilità che una persona sviluppi il cancro e spiegano quello che è noto come carcinoma mammario ereditario o familiare.
Comprendere una storia familiare con il cancro al seno
Come le mutazioni genetiche ereditarie aumentano il rischio di cancro?
Molte persone si chiedono quanto esattamente un gene anormale o combinazioni di geni potrebbero portare al cancro al seno, e una breve discussione sulla biologia è utile per comprendere molte delle domande, come perché non tutti coloro che hanno queste mutazioni sviluppano il cancro.Il nostro DNA è un progetto o codice che viene utilizzato per produrre proteine. Quando la mappa o il codice sono sbagliati (come il "lettering" in un particolare gene), danno le indicazioni sbagliate per sintetizzare una proteina. La proteina anormale non è quindi in grado di svolgere il suo solito lavoro. Non tutte le mutazioni genetiche aumentano il rischio di cancro e, in realtà, la maggior parte non lo fa. Le mutazioni nei geni responsabili della crescita e della divisione delle cellule, o "mutazioni dei conducenti", sono ciò che guida la crescita dei tumori. Esistono due tipi principali di geni che, se mutati, possono portare a una crescita incontrollata nota come cancro: oncogeni e geni oncosoppressori.
Molti dei geni associati a un più alto rischio di cancro al seno sono i geni oncosoppressori. Questi geni codificano per proteine che funzionano per riparare il danneggiamento del DNA nelle cellule (danno da tossine nell'ambiente o i normali processi metabolici nelle cellule), servono ad eliminare le cellule che non possono essere riparate, o regolano la crescita in altri modi. I geni BRCA1 e BRCA2 sono geni oncosoppressori.
Molti di questi geni sono autosomici recessivi, nel senso che ogni persona eredita una copia del gene da ciascun genitore ed entrambe le copie devono essere mutate per aumentare il rischio di cancro. Simplisticamente, ciò significa che una combinazione di fattori genetici e ambientali (una mutazione acquisita nell'altro gene) deve agire insieme per provocare lo sviluppo del cancro. Aggiunto a questo, di solito, devono verificarsi diverse mutazioni affinché una cellula diventi una cellula cancerosa.
Che cosa significa avere una predilezione genetica al cancro
Gene Penetrance
Non tutte le mutazioni genetiche o le variazioni genetiche aumentano il rischio di cancro al seno allo stesso modo, e questo è un concetto importante per chiunque stia valutando i test genetici, specialmente perché molte persone hanno sentito parlare del rischio molto alto conferito dalle mutazioni BRCA. La penetranza del gene è definita come la proporzione di persone con una mutazione che sperimenteranno la condizione (in questo caso, sviluppare il cancro al seno).Per alcune mutazioni, il rischio di cancro al seno è molto alto. Per gli altri, il rischio può essere aumentato solo di un fattore di 1,5. Questo è importante per capire quando si parla di possibili opzioni preventive.
L'epigenetica
Un altro concetto importante che è importante per comprendere la genetica e il cancro, anche se troppo complesso da esplorare in dettaglio qui, è quello dell'epigenetica. Abbiamo appreso che i cambiamenti nel DNA che non implicano cambiamenti nelle coppie di basi (nucleotidi) o nelle "lettere" che codificano per una proteina, possono essere altrettanto importanti nello sviluppo del cancro. In altre parole, invece di cambiamenti strutturali nella spina dorsale del DNA, possono esserci cambiamenti molecolari che cambiano il modo in cui il messaggio viene letto o espresso.Mutazioni genetiche non BRCA
Le mutazioni del gene BRCA sono le anomalie genetiche più conosciute associate al cancro al seno, ma è chiaro che ci sono donne che sono predisposte al cancro al seno in base alla loro storia familiare, che hanno un test negativo.Uno studio del 2017 ha rilevato che le mutazioni BRCA rappresentavano solo dal 9 al 29 percento dei tumori al seno ereditari. Anche quando il test è stato eseguito per altre 20 o 40 mutazioni note, tuttavia, solo il 4% -11% delle donne è risultato positivo. In altre parole, dal 64 all'86 per cento delle donne sospettate di avere un carcinoma mammario ereditario è risultato negativo per entrambe le mutazioni BRCA e da 20 a 40 altre.
Cancro al seno familiare non BRCA1 / BRCA2
La nostra conoscenza delle mutazioni geniche che aumentano il rischio di cancro al seno è ancora incompleta, ma ora sappiamo che ci sono almeno 72 mutazioni genetiche legate al cancro al seno ereditario. Queste mutazioni (e altre ancora non ancora scoperte) sono ritenute responsabili del 70-90% dei tumori ereditari al seno che risultano negativi per le mutazioni del gene BRCA. L'acronimo BRCAX è stato coniato per descrivere queste altre mutazioni, rappresentando il carcinoma mammario familiare non BRCA1 correlato a BRCA2.72 Mutazioni genetiche legate al cancro al seno ereditario Le anomalie genetiche sottostanti differiscono nella frequenza, nella quantità di rischio associato, nel tipo di tumore al seno a cui sono collegate e in altri tumori associati alle mutazioni.
La maggior parte di questi tumori al seno ha caratteristiche simili (come il tipo di cancro, lo stato dei recettori degli estrogeni e lo stato di HER2) ai tumori al seno non ereditari o sporadici, ma ci sono delle eccezioni. Ad esempio, alcune mutazioni sono più fortemente associate al carcinoma mammario triplo negativo, comprese le mutazioni in BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, e RAD51D.
Variabilità all'interno delle mutazioni
Non tutte le persone che hanno le seguenti mutazioni genetiche sono le stesse. In generale, ci possono essere centinaia di modi in cui questi geni sono mutati. In alcuni casi, il gene produrrà proteine che sopprimono la crescita del tumore, ma le proteine non funzioneranno come le normali proteine. Con altre mutazioni, la proteina potrebbe non essere prodotta affatto.BRCA (una breve rassegna per il confronto)
Le mutazioni del gene BRCA 1 e le mutazioni del gene BRCA2 sono entrambe associate ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro al seno, così come ad alcuni altri tumori, anche se i due differiscono in qualche modo in quel rischio.In media, il 72% delle donne che hanno mutazioni BRCA1 e il 69% che hanno mutato geni BRCA2 svilupperanno il cancro al seno all'età di 80 anni.
Inoltre, i tumori al seno associati a queste mutazioni possono essere diversi. I tumori al seno nelle donne che hanno mutazioni BRCA1 hanno maggiori probabilità di essere tripli negativi. Circa il 75 percento è negativo per i recettori degli estrogeni ed è anche meno probabile che sia HER2 positivo. Inoltre hanno maggiori probabilità di avere un grado tumorale più alto. I tumori al seno nelle donne con mutazioni BRCA2, al contrario, sono simili ai tumori nelle donne che non sono portatori di mutazione genica BRCA.
Gene ATM (ATM Serine / Threonine Kinase)
Il gene ATM codifica per proteine che aiutano a controllare il tasso di crescita delle cellule. Aiutano anche nella riparazione delle cellule danneggiate (cellule che hanno subito danni al DNA dalle tossine) attivando gli enzimi che riparano questo danno.Coloro che hanno due copie del gene mutato hanno una sindrome autosomica recessiva non comune nota come atassia-telangiectasia. Con atassia-telangiectasia, le proteine difettose non solo aumentano il rischio di cancro, ma provocano alcune cellule del cervello che si estinguono troppo presto, causando un disturbo neurodegenerativo progressivo.
Le persone che hanno una sola copia mutata del gene (circa l'1% della popolazione) hanno un rischio del 20% -60% di sviluppare un cancro al seno.
Le persone che hanno questa mutazione sono pensate per essere predisposte al cancro al seno in tenera età, nonché a sviluppare il cancro al seno bilaterale.
Lo screening del cancro al seno con risonanza magnetica al seno è raccomandato a partire dai 40 anni e le donne potrebbero voler prendere in considerazione la mastectomia preventiva. Le persone con un gene ATM mutato sembrano essere anche predisposte ai tumori della tiroide e del pancreas e sono più sensibili alle radiazioni.
PALB2
Le mutazioni nel gene PALB2 sono anche una causa importante del cancro al seno ereditario. Il gene PALB2 codifica per una proteina che funziona in congiunzione con la proteina BRCA2 per riparare il DNA danneggiato nelle cellule. Complessivamente, il rischio di cancro al seno nel corso della vita con una mutazione PALB2 è pari al 58 percento, sebbene questo possa variare in base all'età. Il rischio è da 8 a 9 volte la media delle donne con meno di 40 anni, ma circa 5 volte nella media delle donne di età superiore ai 60 anni.Tra coloro che portano una copia del gene, il 14 per cento svilupperà il cancro al seno di 50 anni e il 35 per cento entro i 70 anni (meno che con mutazioni BRCA).
Le persone che hanno una mutazione PALB2 e sviluppano il cancro al seno possono avere un rischio più elevato di morire dalla malattia.
Le persone che ereditano 2 copie del gene PALB2 mutato hanno un tipo di anemia di Fanconi caratterizzata da un numero molto basso di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
CHEK2
Il gene CHEK2 codifica per una proteina che viene attivata quando si verifica un danno al DNA. Attiva anche altri geni coinvolti nella riparazione cellulare.I rischi a vita per i portatori di mutazioni troncanti CHEK2 sono del 20 percento per una donna senza parenti affetti, il 28 percento per una donna con un parente di secondo grado colpito, il 34 percento per una donna con un parente di primo grado interessato e il 44 percento per una donna con un parente di primo e secondo grado colpito.
Sia per gli uomini che per le donne, il gene aumenta anche il rischio di cancro al colon e linfoma non Hodgkin.
CDH1
Le mutazioni in CDH1 causano una condizione nota come sindrome da cancro gastrico ereditario.Le persone che ereditano questo gene hanno un rischio di vita fino all'80% per lo sviluppo del cancro allo stomaco e fino al 52% per lo sviluppo del cancro al seno lobulare.
Il gene codifica per una proteina (caderina epiteliale) che aiuta le cellule ad aderire l'una all'altra (una delle differenze tra le cellule tumorali e le cellule normali è che le cellule tumorali mancano di questi prodotti chimici di adesione che le fanno aderire). I tumori nelle persone che ereditano questa mutazione hanno maggiori probabilità di metastasi.
PTEN
Le mutazioni nel gene PTEN sono una delle più comuni mutazioni del gene soppressore del tumore. Il gene codifica per le proteine che regolano la crescita delle cellule e aiuta anche le cellule ad aderire.Le mutazioni nel gene sembrano aumentare il rischio che cellule tumorali si stacchino da un tumore e metastatizzano. La PTEN è associata a una sindrome chiamata sindrome da tumore amartoma PTEN e sindrome di Cowden.
Le donne che portano una mutazione PTEN hanno il rischio per tutta la vita di sviluppare cancro al seno fino all'85% e hanno anche un aumentato rischio di cambiamenti benigni della mammella come la fibrocystic disease, l'adenosi e la papillomatosi intraduttale.
Le mutazioni sono anche legate ad un aumentato rischio di cancro uterino (e fibromi uterini benigni), cancro alla tiroide, tumore del colon, melanoma e cancro alla prostata.
I sintomi non correlati al cancro includono ampie dimensioni della testa (macrocefalia) e la tendenza a formare tumori benigni noti come amartomi.
STK11
Le mutazioni in STK11 sono associate a una condizione genetica nota come sindrome di Peutz-Jegher. STK11 è un gene oncosoppressore coinvolto nella crescita cellulare.Oltre ad un aumentato rischio di cancro al seno (con un rischio di vita fino al 50%), la sindrome comporta un aumento del rischio di molti tumori, alcuni dei quali includono cancro del colon, cancro del pancreas, cancro allo stomaco, cancro ovarico, cancro ai polmoni, cancro uterino, e altro ancora.
Le condizioni non correlate al cancro associate alla mutazione includono polipi non cancerosi nel tratto digestivo e nel sistema urinario, lentiggini sul viso e all'interno della bocca e altro ancora. Lo screening del cancro al seno è spesso raccomandato per le donne che iniziano a 20 anni e spesso con risonanza magnetica con o senza mammografia.
TP53
Il gene TP53 codifica per proteine che bloccano la crescita di cellule anormali.Queste mutazioni sono estremamente comuni nel cancro, con acquisita mutazioni nel gene p53 che si trovano in circa il 50% dei tumori.
Le mutazioni ereditarie sono meno comuni e associate a condizioni note come sindrome di Li-Fraumeni o sindrome simil-Li-Fraumeni (che ha un rischio di cancro più basso). La maggior parte delle persone che ereditano la mutazione sviluppa il cancro all'età di 60 anni e, oltre al cancro al seno, è incline a sviluppare tumore osseo, carcinoma surrenale, cancro del pancreas, cancro del colon, cancro del fegato, tumori cerebrali, leucemia e altro. Non è raro che le persone con la mutazione sviluppino più di un tumore primario.
Le mutazioni ereditate nel gene p53 sono pensate per rappresentare circa l'1% dei casi di cancro ereditario al seno. I tumori al seno associati alla mutazione sono spesso HER2 positivi e hanno un alto grado di tumore.
Sindrome di Lynch
La sindrome di Lynch o cancro colorettale ereditario non polipotico è associata a mutazioni in diversi geni tra cui PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ed EPCAM.PMS2, in particolare, è stato associato con il doppio del rischio di cancro al seno. Il gene funziona come un gene soppressore del tumore, che codifica per una proteina che ripara il DNA danneggiato.
Oltre al cancro al seno, queste mutazioni comportano un alto rischio di tumori del colon, dell'ovaio, dell'utero, dello stomaco, del fegato, della cistifellea, dell'intestino tenue, dei reni e del cervello.
Altre mutazioni
Ci sono molte altre mutazioni genetiche associate ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro al seno, e si prevede che ne verranno scoperte altre nel prossimo futuro. Alcuni di questi includono:- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Cancro al seno e test genetici
Al momento, sono disponibili test per mutazioni del gene BRCA e mutazioni ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B e TP53, con questa area che si prevede di espandere drammaticamente nel prossimo futuro.Avere questi test disponibili, tuttavia, solleva molte domande. Ad esempio, chi potrebbe avere un cancro al seno ereditario e chi dovrebbe essere testato? Cosa dovresti fare se sei positivo per uno di questi geni?
Idealmente, qualsiasi test dovrebbe essere fatto solo con la guida e l'aiuto di un consulente genetico. Ci sono due ragioni per questo.
Uno è che può essere devastante apprendere che porti una mutazione che può aumentare il rischio, e la guida di qualcuno che è a conoscenza della gestione e dello screening raccomandati è inestimabile.
Come notato in precedenza, alcune mutazioni conferiscono un alto rischio e altre un rischio molto più basso. Alcune mutazioni potrebbero essere più preoccupanti nelle prime fasi della vita (ad esempio nei 20 anni), mentre altre potrebbero non richiedere uno screening precoce. Un consulente genetico può aiutarti a conoscere ciò che è attualmente raccomandato per quanto riguarda lo screening per la tua particolare mutazione, tenendo conto di eventuali altri fattori di rischio che potresti avere.
L'altro motivo per cui la consulenza genetica è così importante è che potresti avere un rischio significativo di sviluppare il cancro al seno anche se i tuoi test sono negativi. C'è ancora molto da imparare e un consulente genetico può aiutarti a vedere la storia della tua famiglia per vedere se potresti portare un rischio elevato nonostante i test negativi, e pianificare di conseguenza lo screening.
Test genetici per il cancro al seno
Supporto per il cancro al seno ereditario
Proprio come le persone a cui è stato diagnosticato un cancro al seno hanno bisogno di supporto, chi porta i geni che aumentano il rischio ha bisogno di sostegno. Fortunatamente, ci sono organizzazioni che si concentrano specificamente sul sostegno delle persone in questa situazione.Un'organizzazione, FORCE, che è l'acronimo di Affrontare il nostro rischio di cancro potenziato, offre un servizio di assistenza, una bacheca e informazioni per coloro che sono di fronte al cancro ereditario.
Altre organizzazioni e comunità di supporto sono disponibili per aiutare le persone a far fronte alle decisioni relative a una diagnosi di carcinoma mammario ereditario.
Il termine "previvista" è stato coniato dalla FORCE per descrivere le persone che sopravvivono a una predisposizione al cancro al seno. Se questa è la situazione che stai affrontando, non sei solo, e usando l'hashtag #previvor, puoi trovare molti altri su Twitter e altri social media.
