Chi potrebbe trarre beneficio dal blocco del checkpoint immunitario?

L'idea di usare il sistema immunitario di una persona per combattere il cancro non è nuova, ma far sì che questo concetto si traduca in pratica medica è stata una battaglia in salita.
La buona notizia è che con il recente successo di farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario, l'uso dell'immunoterapia per curare il cancro è stato rivitalizzato. Ora, oltre a sviluppare più inibitori del checkpoint immunitario, i ricercatori stanno trovando modi per identificare meglio i migliori candidati per tali farmaci.
In altre parole, gli esperti vogliono mettere insieme quali pazienti sono più propensi a trarre beneficio da questo tipo di immunoterapia, intendendo il cui cancro è più probabile che si riduca o addirittura svanisca come risultato di questo trattamento.
Le risposte non sono semplici, quindi vale la pena dedicare un po 'di tempo a comprendere le basi di questa ricerca avanzata.

Risposta a Immune Checkpoint Blockade: Biomarkers

I ricercatori stanno studiando i modi per identificare quali immunoterapie saranno più efficaci per ciascun paziente. Idealmente, un oncologo (un medico specializzato nel trattamento del cancro) vorrebbe testare le cellule tumorali di una persona per un biomarker (o più biomarker).
Questi biomarcatori predirebbero la probabilità di una persona di rispondere a un'immunoterapia specifica. In questo modo, il tempo e il potenziale per gli effetti avversi non vengono sprecati in un farmaco che è già noto per essere meno efficace per quel tipo di cellula tumorale.
Tre esempi di biomarcatori del cancro che possono aiutare a prevedere la risposta di una persona agli inibitori del checkpoint immunitario includono:

Espressione di PD-L1 (se le cellule all'interno di un tumore esprimono una proteina chiamata ligando di morte programmato 1)
Carico mutazionale (se le cellule all'interno di un tumore presentano alti tassi di mutazioni genetiche)
Mancata corrispondenza tra lo stato di riparazione (se le cellule all'interno di un tumore presentano lacune o insufficienti riparazioni)

Esploriamo questi tre biomarcatori in modo più dettagliato. In questo modo puoi cogliere un po 'di scienza dietro al perché un inibitore del checkpoint del sistema immunitario possa funzionare per una persona e non un'altra.
Espressione PD-L1
PDL-1 è una proteina espressa sulla superficie di alcune cellule tumorali. Il suo scopo è ingannare il sistema immunitario nel pensare che quelle cellule tumorali siano sane o "buone". In questo modo il tumore evita un attacco del sistema immunitario, una tattica subdola, ma sofisticata ed evasiva.
Tuttavia, ora ci sono farmaci che bloccano il PD-L1. In questo modo il cancro viene rilevato dal sistema immunitario perché le cellule cancerose hanno perso la maschera, per così dire. I farmaci che bloccano il PD-L1 sono chiamati inibitori del checkpoint del sistema immunitario e includono:

Tecentriq (atezolizumab): blocca PD-L1
Bavencio (avelumab): blocca PD-L1
Imfinzi (durvalumab): blocca PD-L1

Questi farmaci sono stati utili nel trattamento di diversi tipi di cancro come il cancro della vescica, il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro della pelle delle cellule di Merkel.
Esistono anche inibitori del checkpoint immunitario che bloccano il PD-1 (che si lega al PD-L1 e può anche essere espresso da cellule tumorali), e questi includono:

Opdivo (nivolumab): blocca PD-1
Keytruda (pembrolizumab): blocca PD-1

La ricerca mostra che questi farmaci sono utili nel trattamento di tumori come il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro del rene, il cancro alla vescica, i tumori della testa e del collo e il linfoma di Hodgkin.
Nella ricerca di biomarcatori che determinano la probabilità di una persona che risponde a uno dei farmaci sopra citati, i ricercatori hanno iniziato a testare le cellule tumorali per il PD-L1. Infatti, mentre la ricerca dimostra che l'espressione di PD-L1 è l'unico fattore più strettamente correlato alla risposta a un bloccante PD-L1 o PD-1, è ancora necessario fare ulteriori ricerche.
In altre parole, l'espressione di PD-L1 da sola potrebbe non essere un indicatore sufficiente del fatto che il cancro di una persona si ridurrà o scomparirà con uno dei farmaci sopra menzionati. Non è un biomarcatore perfetto, ma uno buono finora.
Carico mutazionale
Oltre all'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali, i ricercatori hanno studiato il legame tra il carico mutazionale di un tumore e la sua risposta ad un inibitore del checkpoint immunitario.
Innanzitutto, per capire che cos'è un carico mutazionale, devi capire che cos'è una mutazione e in che modo questo si riferisce al cancro.
Cos'è una mutazione?
Una mutazione è un cambiamento nella sequenza del DNA che costituisce un gene. Le mutazioni possono essere ereditarie (nel senso che sono state trasmesse dai tuoi genitori) o acquisite.
Con le mutazioni acquisite, la mutazione è presente solo nelle cellule somatiche (tutte le cellule del corpo, ma le cellule uovo e spermatozoi), quindi non possono essere trasmesse alla generazione successiva. Le mutazioni acquisite possono verificarsi da fattori ambientali, come il danno solare o il fumo, o da un errore che si verifica quando il DNA di una cellula si copia da solo (chiamato replicazione).
Come nelle cellule normali, anche le mutazioni acquisite si verificano nelle cellule tumorali e alcuni tipi di tumore presentano tassi di mutazioni più elevati rispetto ad altri. Per esempio, due tipi di cancro che hanno un alto numero di mutazioni somatiche sono il cancro del polmone, dall'esposizione al fumo di sigaretta e il melanoma, dall'esposizione al sole.
Qual è un alto carico mutazionale?
C'è una ricerca che suggerisce che i tumori con alti tassi di mutazioni somatiche (carico mutazionale più elevato) hanno più probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint immunitario rispetto ai tumori con tassi più bassi di mutazioni genetiche.
Questo ha senso perché, con più mutazioni, un tumore sarebbe teoricamente più riconoscibile per il sistema immunitario di una persona. In altre parole, è difficile nascondersi con tutte quelle anomalie della sequenza genica.
In realtà, queste nuove sequenze genetiche finiscono per creare nuove proteine specifiche per il tumore chiamate neoantigeni. Sono questi neoantigeni che si spera siano riconosciuti dal sistema immunitario e attaccati (chiamati neoantigeni del cancro immunogenico perché provocano una risposta immunitaria).

Mancato stato di riparazione

Il corpo umano passa attraverso un costante processo di riparazione per correggere gli errori del DNA fatti durante la replicazione cellulare. Questo processo per la riparazione degli errori del DNA è chiamato riparazione della mancata corrispondenza.
La ricerca sugli inibitori del checkpoint immunitario ha rivelato che lo stato di riparazione di mismatch di un tumore può essere usato per prevedere la risposta di una persona all'immunoterapia. Nello specifico, i tumori che presentano una mancata corrispondenza con la riparazione delle mismatch (ovvero che entrambe le copie del gene di riparazione di mismatch sono mutate o silenziate) non possono riparare gli errori del DNA.
Se le cellule tumorali hanno una ridotta capacità di riparare il danno al DNA, possono accumulare molte mutazioni che le rendono riconoscibili dal sistema immunitario. In altre parole, iniziano a sembrare sempre più diversi dalle normali cellule (non cancerose).
La ricerca mostra che i tumori con carenze di riparazione di mismatch contengono molti globuli bianchi che hanno lasciato il sangue per entrare nel tumore, un segno di una risposta immunitaria robusta e un'indicazione che questo tumore è molto più vulnerabile all'immunoterapia.
Questo è in contrasto con i tumori abili, che riparano male, con una piccola infiltrazione tumorale dei globuli bianchi.

Cancro e sistema immunitario: un'interazione complessa

L'emergere di immunoterapie che hanno come bersaglio le proteine del checkpoint ha portato eccitazione e speranza a coloro che curano e sopportano il cancro. Ma dato l'imperfetto biomarcatore dell'espressione di PD-L1, altri biomarcatori affidabili devono essere identificati e studiati. Mentre il carico mutazionale e la mancata corrispondenza della riparazione del DNA sono ottimi, i test devono ancora essere convalidati per l'uso nei pazienti.
Con ciò, è probabile che la possibilità di una persona di rispondere a un'immunoterapia specifica provenga da un'analisi di più tipi di dati: il profilo genetico del tumore, per così dire.

Una parola da Verywell

In una nota finale, è importante non impantanarsi con i dettagli complessi presentati qui.
Piuttosto, ti preghiamo di comprendere che mentre promettenti ed estremamente eccitanti, gli inibitori del checkpoint immunitario sono solo approvati dalla FDA per il trattamento di specifici tipi e stadi del cancro. Possono o non possono essere la risposta per te o una persona cara, ma dimostrano enormi progressi nello sviluppo di nuovi trattamenti per il cancro. Ad ogni modo, rimani fiducioso e continua il tuo percorso di resilienza.