Fenfluramina per il trattamento dell'epilessia

La fenfluramina è un farmaco attualmente in fase di studio per il controllo delle crisi in alcuni tipi di epilessia. Al momento, la società farmaceutica Zogenix ha ottenuto l'autorizzazione dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per studiare la fenfluramina come trattamento per l'epilessia. Sono in corso studi clinici, con alcuni risultati della fase iniziale già disponibili.
La fenfluramina è già stata utilizzata su base limitata per il trattamento dell'epilessia in Belgio e i risultati sono stati seguiti da vicino. Molti degli studi pubblicati sono stati condotti in Belgio.

Storia turbata

Mentre la fenfluramina non è mai stata approvata per il trattamento dell'epilessia, non è un nuovo farmaco. È stato considerato un soppressore dell'appetito molto efficace per molti anni e, in passato, è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'obesità.
La fenfluramina era un ingrediente del popolare prodotto Fen-Phen, ed era anche commercializzata con il nome di Pondimin.
Eppure la fenfluramina ha dimostrato di causare gravi effetti collaterali, tra cui l'ispessimento della valvola cardiaca e l'ipertensione polmonare. È stato ritirato dal mercato negli Stati Uniti e in tutto il mondo alla fine degli anni '90 a causa di questi problemi di sicurezza.
A causa degli effetti collaterali potenzialmente fatali, un'attenzione particolare viene rivolta alla salute del cuore e dei polmoni man mano che la ricerca avanza.

Indicazione

Esistono molti tipi di epilessia e, al momento, più di 20 diversi farmaci sono approvati dalla FDA per il trattamento della malattia. Questi farmaci non funzionano tutti per ogni tipo di epilessia e, in caso di crisi convulsive, il medico prescriverà un farmaco antiepilettico efficace nel controllare il tuo tipo di crisi.
Secondo Zogenix, la fenfluramina è specificamente studiata per il trattamento della sindrome di Dravet, una condizione che spesso causa crisi convulsive refrattarie, che sono convulsioni che non possono essere controllate con la gestione medica standard.
La fenfluramina è stata anche studiata nella sindrome di Lennox Gastaut (LGS), un'altra sindrome da epilessia caratterizzata da crisi refrattarie.

Fenfluramina nella sindrome di Dravet

La sindrome di Dravet è una malattia rara caratterizzata da frequenti crisi epilettiche, problemi di equilibrio, menomazioni fisiche e deficit di apprendimento e comportamento. I bambini iniziano a mostrare segni di sindrome di Dravet nella prima infanzia. Le convulsioni possono verificarsi più volte al giorno e sono spesso innescate dalla febbre. I bambini e gli adulti con la sindrome di Dravet di solito sperimentano diversi tipi di crisi refrattarie, tra cui le crisi tonico-cloniche e le crisi miocloniche.
Uno studio europeo del 2017 ha incluso nove pazienti con sindrome di Dravet, con età comprese tra 1 e 29. In media, i partecipanti allo studio hanno sperimentato circa 15 principali crisi motorie al mese prima dell'inizio dello studio.
I partecipanti sono stati trattati con fenfluramina per un periodo compreso tra 4 mesi e 5 anni. Ognuno di loro ha ricevuto una dose di trattamento in base al loro peso. La dose di fenfluramina era di 0,25-1,0 mg / kg al giorno, con una dose massima di 20 mg al giorno.
Secondo i diari delle crisi tenuti dai partecipanti o dai loro genitori, tutti i partecipanti hanno avuto una frequenza di crisi più bassa con la fenfluramina. Il tasso medio di miglioramento era del 75%.
Uno studio approfondito di follow-up su 10 persone con sindrome di Dravet che avevano assunto una bassa dose di flenfluramina a lungo termine ha esaminato lo stato cardiaco. I ricercatori hanno detto:

Due persone avevano un ispessimento valvolare clinicamente insignificante e stabile
Nessuno dei 10 ha mostrato segni di ipertensione polmonare o valvulopatia cardiaca
La durata media del trattamento era di poco più di 16 anni e la durata del trattamento più lunga era di 27 anni

Fenfluramina nella sindrome di Lennox Gastaut (LGS)

LGS è una sindrome da epilessia caratterizzata da molteplici tipi di convulsioni. Come nella sindrome di Dravet, le crisi sono frequenti e difficili da controllare con un trattamento medico standard.
Le persone affette da LGS iniziano tipicamente a manifestare i sintomi del disturbo durante la prima infanzia e hanno deficit di apprendimento, menomazioni fisiche e problemi comportamentali oltre ai loro attacchi.
Uno studio europeo pubblicato nel 2018 ha esaminato gli effetti della fenfluramina sui sequestri associati alla LGS. Lo studio ha incluso 13 volontari. Gli è stata somministrata una soluzione orale di fenfluramina cloridrato, a partire da una dose di 0,2 mg / kg al giorno, suddivisa in due dosi separate, con aumenti graduali e un massimo di 0,8 mg / kg al giorno o 30 mg al giorno..
In media, i volontari dello studio hanno riscontrato una riduzione del 53% delle convulsioni convulsive durante l'uso della fenfluramina.

Meccanismo di azione

La fenfluramina è un derivato delle anfetamine, il che significa che è strettamente correlato agli stimolanti adrenalina e norepinefrina che il tuo corpo produce in modo naturale. Questi stimolanti accelerano la frequenza cardiaca, aumentano la pressione sanguigna, diminuiscono l'appetito e rallentano la digestione. La somiglianza chimica con l'anfetamina è molto probabilmente la ragione per cui la fenfluramina sopprime l'appetito e potrebbe anche spiegare alcuni degli effetti collaterali.
La fenfluramina aumenta anche la serotonina (5 HT), un neurotrasmettitore che funziona principalmente nel cervello. Normalmente, il cervello rimuove l'eccesso di 5 HT conservandolo in piccole strutture chiamate vescicole dopo che è stato usato. La fenfluramina mantiene alti livelli di 5 HT prevenendone la ricaptazione nelle vescicole, aumentandone la disponibilità.
Come funziona Reuptake? I farmaci che interagiscono con 5 HT sono in genere utilizzati per trattare la depressione, non l'epilessia. Tuttavia, prove emergenti suggeriscono che il 5 HT possa stabilizzare l'attività dei nervi nel cervello, e questo è stato suggerito come un possibile meccanismo con il quale riduce le convulsioni.

Dosaggio

Alcuni anticonvulsivanti possono essere misurati con livelli ematici e la dose può essere monitorata sulla base delle linee guida target. Al momento attuale, non vi è un livello plasmatico target target di fenfluramina, quindi la dose viene attualmente gestita in base alla dose raccomandata per peso, alla risposta clinica convulsiva e agli effetti collaterali osservati.
Negli studi sperimentali, la fenfluramina è stata utilizzata a una dose compresa tra 20 e 60 mg al giorno. È stato anche usato a una dose compresa tra 0,2 e 3 mg / kg al giorno. Se diventa disponibile, la dose raccomandata può essere basata su quelli che sono stati utilizzati in questi studi di ricerca.
Generalmente, per il trattamento dell'epilessia refrattaria, una dose di anticonvulsivanti viene aumentata gradualmente fino a quando le crisi sono ben controllate, mentre, allo stesso tempo, gli effetti collaterali vengono attentamente monitorati. Potrebbe essere necessario interrompere i farmaci se gli effetti collaterali sono intollerabili.

Effetti collaterali

Finora, gli studi che hanno esaminato la fenfluramina come trattamento per l'epilessia sono stati piccoli, di solito comprendendo meno di 100 partecipanti ciascuno. Tuttavia, ci sono stati un certo numero di studi, e un totale di diverse migliaia di partecipanti hanno preso parte alla ricerca sull'epilessia della fenfluramina negli ultimi anni.
Gli effetti collaterali più comuni includono:

Perdita di peso
Sonnolenza
Diarrea
Stipsi
Bocca asciutta
Insonnia
Falso senso di benessere
Battito cardiaco accelerato
Nausea
Nervosismo / ansia

A volte, gli effetti collaterali sono diminuiti quando la dose del farmaco è stata ridotta. La perdita di peso è coerente con la storia della fenfluramina come trattamento per l'obesità ed è probabilmente dovuta alla soppressione dell'appetito.
La stessa perdita di appetito può rappresentare un problema per i bambini con la sindrome di LGS e di Dravet, specialmente per coloro che hanno gravi deficit cognitivi. Finora, tuttavia, i partecipanti allo studio non hanno avuto eccessive perdite di peso o malnutrizione.
Il potenziale per gli effetti collaterali polmonari (polmonari) o cardiaci (cuore) è una preoccupazione, dato il profilo di sicurezza della fenfluramina quando era usato come soppressore dell'appetito. I partecipanti allo studio di ricerca sono stati in genere seguiti con un ecocardiogramma, che è un test che visualizza i movimenti del cuore e valuta le valvole cardiache.
Le osservazioni dello studio sull'epilessia suggeriscono che gli effetti polmonari e cardiaci potrebbero non essere così gravi o frequenti quanto quelli osservati quando è stato usato per il trattamento dell'obesità. Ciò può essere dovuto al fatto che la dose di fenfluramina nel trattamento dell'epilessia è considerata relativamente bassa rispetto alla dose utilizzata per il trattamento dell'obesità.
Se a un certo punto del tuo bambino o tua figlia viene prescritta la fenfluramina in futuro, è importante che tu vada dal medico regolarmente per poterlo monitorare da vicino. Questo può aiutare a identificare gli effetti collaterali gravi in anticipo, fornendo un'opportunità per un trattamento efficace.

Controindicazioni

La fenfluramina non è sicura per diversi gruppi di persone. Non dovrebbe essere prescritto per quelli con:

Alcolismo
Glaucoma
Ipertensione (pressione alta) dell'ipertensione polmonare
Diabete di tipo 1
Diabete di tipo 2
Malattie psicotiche come la schizofrenia
Storia dell'abuso di droghe

Gravidanza

Questo farmaco è etichettato come Gravidanza di Categoria C, il che significa che c'è una mancanza di informazioni su difetti alla nascita e complicanze legate alla gravidanza. La fenfluramina non è stata studiata durante l'allattamento.
Se sei incinta o stai cercando di rimanere incinta, assicurati di parlare con i tuoi medici di tutte le decisioni relative ai farmaci.

Interazioni farmacologiche

Questo farmaco non deve essere assunto entro 14 giorni dall'assunzione di farmaci nella classe delle inibitori delle monoaminossidasi (MAOI), in quanto può portare a una crisi ipertensiva.
Se stai operando, parla con il tuo medico del maggior rischio di arresto cardiaco dovuto alla combinazione di anestesia con fenfluramina. Potrebbe essere necessario un monitoraggio extra durante l'intervento chirurgico.
La fenfluramina può interagire negativamente con alcuni farmaci, tra cui:

Farmaci per la pressione sanguigna, come guanididina, metildopa e reserpina
Farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale

Assicurati che il tuo medico conosca la tua intera storia medica e tutti i farmaci che stai assumendo.

Futuro della fenfluramina

Al momento attuale, Zogenix International detiene la licenza esclusiva sull'uso della fenfluramina a basso dosaggio per il trattamento della sindrome di Dravet. La FDA ha concesso Zoginex Breakthrough Therapy Designation per ZX008, che è la fenfluramina a basso dosaggio studiata come prodotto sperimentale. È difficile prevedere se la fenfluramina sarà approvata per il trattamento dell'epilessia refrattaria nella sindrome di Dravet o LGS.
Il processo in corso prevede studi di ricerca controllati, che richiedono l'approvazione formale. Dopo aver completato gli studi, c'è una procedura in cui i risultati della ricerca vengono presentati alla FDA per l'approvazione.
Se il farmaco è approvato dipende dal risultato delle prove. I risultati relativi all'efficacia, esiti avversi, effetti collaterali saranno tutti raccolti e presentati alla FDA. La FDA considera questi rischi e benefici quando esamina un nuovo farmaco per l'eventuale approvazione.
Se un farmaco viene approvato, il medico o il medico di tuo figlio esamineranno i potenziali rischi e benefici del farmaco per la tua situazione specifica.

Una parola da Verywell

Se si dispone di una condizione medica per la quale non esiste un trattamento efficace, come l'epilessia refrattaria, a volte può sembrare opprimente e senza speranza. La sindrome di Dravet e LGS sono entrambe condizioni che pongono molte sfide per tutta la vita per le persone che li hanno e per le loro famiglie.
A volte, le persone con condizioni mediche non trattabili scelgono di partecipare a studi di ricerca. Ci sono molti vantaggi e svantaggi a questo. I vantaggi includono l'accesso a nuovi farmaci che non sono ancora stati approvati, così come stretti follow up medici e test diagnostici, spesso a basso costo o gratuitamente.
Gli svantaggi includono l'esposizione a farmaci che possono comportare rischi potenzialmente sconosciuti e un'efficacia discutibile, nonché la possibilità di essere inseriti in un gruppo di volontari che potrebbero non ricevere trattamenti.
Se tu o la persona amata avete un'epilessia refrattaria, potreste essere candidati a nuovi farmaci, nuove procedure o partecipazione a ricerche sperimentali. Assicurati di discutere questa opzione con il tuo medico e di considerare attentamente tutte le informazioni disponibili.